上海交通大学：WWP1靶向MUC1泛素介导的溶酶体降解抑制癌变

2021年8月28日讯/生物谷BIOON/---粘蛋白1(MUC1)含有N-和C-亚基，在腔上皮细胞的顶端表面形成异源二聚体。然而，MUC1在多种癌症中异常过表达，如乳腺癌、肺癌和前列腺癌，这对肿瘤的发生和不良的临床结果起着至关重要的作用。针对MUC1的靶向抑制已经开发了几种策略，包括疫苗、单克隆抗体(MAb)和多肽。疫苗通常识别MUC1-N的VNTR中的异常糖基化区域，单抗主要针对MUC1-N，但收效甚微，多肽抑制剂被应用于通过MUC1-C的CQC基序阻断二聚化，其中多肽抑制剂GO203已进入临床试验。然而，目前没有一种针对MUC1的靶向疗法在临床治疗中是可行的。MUC1在肿瘤中的过度表达部分是由于基因扩增和转录增加所致。但人们对MUC1蛋白是如何维持的知之甚少。破译MUC1降解的机制将为减少癌症中MUC1的丰度提供一种新的策略。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00660-x

为了发现MUC1的新调控因子，作者进行了LC-MS/MS分析，并鉴定了与MUC1相互作用的WW结构域的泛素E3连接酶1(WWP1)。在乳腺癌、肝癌和非小细胞肺癌细胞系中检测到MUC1和WWP1的蛋白水平呈负相关。一致地，使用互补的遗传方法，作者发现WWP1在蛋白质水平而不是在mRNA水平负调控MUC1。WWP1以剂量依赖性的方式降低MUC1丰度。WWP1的过表达显著缩短了MUC1蛋白的半衰期。这些结果表明WWP1触发了MUC1蛋白的周转。

此外，溶酶体抑制剂氯喹(CQ)而不是蛋白酶体抑制剂MG132显著抑制了WWP1介导的MUC1的降解，提示WWP1通过溶酶体途径诱导MUC1的降解。WWP1诱导的MUC1和LAMP2的共定位进一步证实了这一结果。使用抑制剂来检测WWP1降解MUC1的亚细胞位置。结果证实，只有CPZ(一种依赖于笼蛋白的内吞作用的抑制剂)显著阻止WWP1介导的MUC1降解，这表明依赖于笼蛋白的内吞作用起着至关重要的作用。免疫荧光染色显示WWP1增加了早、晚期内体MUC1的水平，降低了循环内小体的MUC1水平。雷帕霉素激活自噬促进BT549细胞WWP1依赖的MUC1降解。综上所述，这些结果表明WWP1通过网囊酶介导的内切酶/溶酶体途径降解MUC1。

该示意图描述了WWP1介导的MUC1在癌症中的溶酶体降解模型

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MUC1在细胞膜上过表达，参与多种致癌信号通路(如EGFR和β-catenin等)，促进肿瘤的发生。该研究表明WWP1可以通过溶酶体途径降解膜MUC1，从而抑制肿瘤生长。重要的是，作者验证了蛋白酶体抑制剂bortezomib在促进WWP1介导的MUC1降解中的作用，为WWP1/MUC1阳性肿瘤的治疗提供了一种新的策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chunhua Liao et al. WWP1 targeting MUC1 for ubiquitin-mediated lysosomal degradation to suppress carcinogenesis. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:297.