Cancer Cell：揭示淋巴瘤患者对特异性疗法产生耐药性的分子机制

2019年6月3日 讯 /生物谷BIOON/ --每年都会有多种癌症靶向性疗法获批，然而这些药物所引发的癌症耐药性的产生如今慢慢开始引起科学家们的关注，研究人员推测，药物耐受性的出现主要是因为癌细胞额外遗传突变的产生，然而目前他们并不清楚癌症耐药性产生的分子机制，近日，一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自莫非特癌症研究中心和达纳法伯癌症研究所的科学家们通过研究阐明了癌症对药物维奈托克(Venetoclax)产生耐药的分子机制，维奈托克又名ABT-199，其是一种常用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的BCL-2靶向性药物，相关研究结果有望帮助研究人员开发出克服癌细胞耐药性的新型策略。

图片来源：Gabriel Caponetti, MD./Wikipedia/CC BY-SA 3.0

BCL-2是一种特殊蛋白，其能促进细胞生存，在多种恶性肿瘤中BCL-2常处于高度“脱离管制”状态，这种状态能被药物维奈托克有效克服，然而起初对这种药物产生反应的很多患者后来慢慢产生了药物耐受性及肿瘤复发的状况，这项研究中，研究者Jianguo Tao及其同事想通过研究确定在B细胞淋巴瘤中BCL-2抑制剂耐药性产生的分子机制，比如套细胞淋巴瘤(MCL)和双重打击淋巴瘤（DHL），目的在于寻找能够克服并预防癌症复发的新型策略。

文章中，研究者开发出了维奈托克产生耐药性的新型模型细胞系，同时将这些细胞与对药物具有敏感性的亲本细胞系进行比较，他们发现，ABT-199的耐药性依赖于遗传突变和非突变改变，很多血液癌症的患者机体中18号染色体存在部分扩增，在ABT-199治疗期间，细胞中的罕见亚群会失去遗传扩增机制同时会在疗法治疗过程中存活下来，更有意思的是，18号染色体区域包含BCL-2基因，而BCL-2是ABT-199的特殊靶点，18号染色体上ABT-199靶点及其它细胞死亡调节子的缺失会引发细胞群体的生存，最终演变为对药物耐药性的细胞。

研究者指出，耐受性的细胞能够产生一些非突变的改变，这些改变主要会参与转录过程的重编程，研究者Tao博士说道，DNA中称之为“超级增强子”的特定该区域会在耐药性细胞中激活或失活，从而引发蛋白表达的上调和下调，最终促进细胞生存，这项研究中，我们首次发现，统一的遗传改变和非遗传性的适应性反应或许能作为驱动癌症对疗法产生耐药性的驱动力。

转录重编程依赖于一种名为CDK7的蛋白质，研究者发现，靶向作用CDK7或能作为一种有效性的策略来抑制药物维奈托克耐药性的发生，随后他们对一系列小分子抑制剂进行了化学性的筛选来证实一种假设，即ABT-199 和CDK7靶向性抑制剂THZ1是否能抑制套细胞淋巴瘤和双重打击淋巴瘤模型ABT-199耐药性的复发。随后研究者对患者的样本进行评估来证实本研究的临床意义，同时其还能揭示未来患者治疗过程中的一些耐药性机制。

最后研究者表示，失活CDK7并结合ABT-199或许能作为一种非常有吸引力的手段来抑制难治性淋巴瘤肿瘤的复发，诸如这种策略或能应用于治疗更广泛的血液系统恶性肿瘤。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Xiaohong Zhao et al, BCL2 Amplicon Loss and Transcriptional Remodeling Drives ABT-199 Resistance in B Cell Lymphoma Models, Cancer Cell (2019). DOI: 10.1016/j.ccell.2019.04.005