Molecular Therapy Nucleic Acids: CDR1as通过控制miR-7的可获得性调节α-突触核蛋白介导的缺血性脑损伤

局灶性脑缺血迅速改变了几类非编码RNA(NcRNAs)的表达，包括环状RNAs(CircRNAs)、微小RNAs(MiRNAs)和长ncRNAs(LncRNAs)。它们可以通过影响染色质结构、RNA/蛋白质支架、增强子功能、选择性剪接、RNA稳定性、转录和翻译来影响缺血后的功能结果。

ncRNA相互调节，这对它们在细胞环境中的功能和稳定性至关重要。通过5‘端和3’端的反向剪接和共价连接形成的CircRNA对消化线性RNA的核酸外切酶具有抗性。许多CircRNAs海绵miRNAs或蛋白质，从而调节转录和翻译。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.11.022.

近日，来自威斯康星大学麦迪逊分校的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“CDR1as regulates a-synuclein-mediated ischemic brain damage by controlling miR-7 availability”的文章，该研究的发现表明，CDR1as重建对中风后的神经具有保护作用，可能是通过保护miR-7和防止a-Syn介导的神经元死亡。

短暂性局灶性脑缺血降低了microRNA-7(miR-7)水平，导致其主要靶标α-突触核蛋白(a-Syn)表达下降，从而促进继发性脑损伤。已知环状RNA CDR1as调节miR-7的丰度和功能。因此，研究者评估了它在局灶性脑缺血后的功能意义。

成年小鼠大脑中动脉短暂性闭塞(MCAO)后，再灌流3h~72h，梗死灶周围皮质CDR1as和miR-7水平显著降低。有趣的是，在缺血脑中，pri-miR-7a和7b都没有改变。脑内注射含有CDR1as基因的AAV9载体后，在假手术组和MCAO组，CDR1as水平在21天内显著升高，并持续到4个月，没有引起任何明显的毒性。

短暂性脑缺血再灌注1d，AAV9-CDR1AS组梗死灶周围皮质miR-7水平及与Ago2/miR-7结合的CDR1as均显著高于AAV9-对照组。与AAV9对照治疗组相比，CDR1as过表达显著抑制了卒中后α-Syn蛋白的诱导，促进了运动功能的恢复，缩小了梗塞面积，并减少了卒中后脑内细胞凋亡、自噬、线粒体碎裂和炎症的标志物。

CDR1as过表达可提高CDR1as水平，但不影响正常生理功能

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CDR1as可以被包装在细胞外小泡(EV)和/或脂质体中，并可以在体内传递(IV)以增加翻译潜力。虽然研究者将在未来的研究中对此进行测试，但其他研究者们最近验证了一种类似的RNA药物输送方法，以使用EVS在小鼠和猴子中靶向功能恢复的卒中后给予CircRNA CircSCMH1(IV)。

总体而言，目前的发现表明，靶向CircRNA CDR1as是一种新的治疗策略，可以有效地控制miR-7/a-Syn，将中风后的脑损伤降至最低。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Suresh L. Mehta et al. CDR1as regulates a-synuclein-mediated ischemic brain damage by controlling miR-7 availability. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Dec 5;31:57-67. doi: 10.1016/j.omtn.2022.11.022.