诺华卡马替尼落地博鳌，为非小细胞肺癌患者带来精准治疗新选择
来源：诺华 2022-01-05 13:30
卡马替尼高效抑制METex14跳跃突变，为联合治疗提供新选择
2022年1月5日，诺华治疗非小细胞肺癌药物TabrectaTM（卡马替尼，Capmatinib）日前顺利获准在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构应用于临床急需，为中国内地的MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌患者带来全球同步的精准治疗方式，帮助患者延长生命。
诺华肿瘤（中国）总经理方爱莎（Isabel Afonso）女士表示：“诺华肿瘤致力于开发突破常规治疗的药物，从而满足全球癌症与血液疾病患者迫切的需求。在中国，我们积极引入全球强大的在研产品线，同时探索创新模式来实现创新药物的早期准入。TabrectaTM（卡马替尼，Capmatinib）在海南博鳌乐城先行区的先行先试，不仅是诺华与乐成先行区自2018年8月以来，合作致力让更多中国患者获益的又一成果，也是诺华肿瘤（中国）‘患者为先、引领致胜’座右铭的最佳体现。”
肺癌发病率居首，METex14传统治疗获益有限
原发性肺癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)最新发布的《2020年全球最新癌症负担数据》显示，中国的肺癌发病率和死亡率居世界首位，肺癌同时也是我国第一大癌症，中国的肺癌新发病例高达近82万，在各癌种中位居首位，肺癌死亡人数超过71万，占全国癌症死亡总数的23.8%。
目前的临床实践表明，肺癌中的主要基因突变包括EGFR、ALK、HER2、ROS1、MET 14外显子（METex14）跳跃突变、BRAF、KRAS、RET等。研究发现，METex14跳跃突变在晚期非小细胞肺癌中的发生率约为3%-4%，，，被认为是非小细胞肺癌中的致癌驱动突变。同时，METex14跳跃突变与疾病的不良预后有关，与没有MET突变的患者相比，生存期更差。目前，METex14非小细胞肺癌的传统治疗如化疗、免疫治疗、多靶点TKI（酪氨酸激酶抑制剂）等，疗效获益有限。
卡马替尼高效抑制METex14跳跃突变，为联合治疗提供新选择
MET突变或扩增是肺癌治疗领域的关注热点之一。METex14跳突的分子机制主要是METex14跳跃，导致c-Cbl酪氨酸结合位点丢失，从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低，使MET信号持续激活，最终导致肿瘤发生。此次获批的诺华卡马替尼（Capmatinib）是一种强效、口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，对c-Met具有高度选择性，能有效抑制c-Met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡，并具有抗肿瘤活性。与其他c-Met抑制剂相比，对METex14的抑制力最高。
目前，旨在评估卡马替尼（Capmatinib）在MET异常晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性的GEOMETRY mono-1研究公布了多项研究数据：卡马替尼（Capmatinib）对于初治患者总有效率（ORR）达65.6%，既往接受过治疗患者ORR达51.6%。广东省人民医院吴一龙教授指出：“卡马替尼是首个进入到中国并开展临床研究的MET高特异性抑制剂。GEOMETRY mono-1在2021年ASCO大会上最新研究结果显示，卡马替尼治疗METex14跳跃突变晚期非小细胞肺癌初治和经治患者的有效率分别为66.7%和44%，中位总生存时间（OS）为20.8个月和13.6个月。”
此外，诺华卡马替尼联合吉非替尼（NCT01610336）还是全球首个探索EGFR-TKI耐药后联合MET抑制剂的临床研究。吴一龙教授强调：“整体而言，患者的耐受性好，此外也观察到其对脑转移也有一定的疗效。该结果再次让我们确信，MET扩增耐药可以通过EGFR靶向药和MET抑制剂的联合治疗策略来克服。”
借助政策“东风”推进，创新药卡马替尼落地博鳌
2020年5月至今，诺华卡马替尼已先后获批在美国、日本、中国香港、瑞士、巴西、新加坡等国家和地区上市，并作为肺癌国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突非小细胞肺癌全线治疗。此次落地的海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，在海南自贸港政策利好带动和改革赋能之下，乐城先行区已成为国际最先进创新药械进入中国市场的重要通道 ，越来越多的中国患者不必赴海外求医即可用上全球最新创新药物。
卡马替尼（Capmatinib）获批引进博鳌乐城先行区，意味着诺华一方面能够依托乐城先行区的医药创新政策，将经批准在乐城先行区使用的特许药械临床数据，经过科学、严格的设计、采集、处理、分析和评价，转化为真实世界证据，以加速创新药进入中国市场的速度。另一方面，则可以通过博鳌辐射到全国更多地区，惠及更广大的患者群体。
创新可及——助力健康中国2030
秉承“承诺中华”的理念，诺华致力于将更多创新药物尽快带到中国。自1987年以来，诺华有超过80款新药在中国获批；自2017年以来，诺华有30款药物被纳入国家医保目录；同时，已有近10万人受益于诺华在中国支持的多个患者援助项目。
诺华在肿瘤领域，拥有覆盖乳腺癌、血液疾病、肺癌、黑色素瘤以及肾癌等广泛的产品组合和丰富的产品线。其中，入选乐城全球特药险2021版本中，包括治疗HR+HER2-绝经后PIK3CA突变晚期乳腺癌的Piqray®以及治疗MET14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌的TabrectaTM目前已经获批可以进行临床应用。诺华将持续推进包括治疗HR+HER2-绝经前/绝经后晚期乳腺癌Kisqali ®，在华已上市的泰菲乐®、迈吉宁®的肺癌适应症，以及血液肿瘤领域的Scemblix® 等全球创新药物的加速准入，造福更多中国患者，共同助力健康中国2030。
参考资料
1， https://gco.iarc.fr/today/home
2， 《2020年全球最新癌症负担数据》
3， Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, Savukoski DO, Hall D, Shivdasani P, et al.
MET exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage-dependent MET genomic amplification and c-Met overexpression. J Clin Oncol 2016;34:721–30.
4， Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, Chmielecki J, Lu X, Bauer TM, et al.
Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5:850–9.
5， Paik P, Drilon A, Fan P-DD, Yu H, Rekhtman N, Ginsberg MS, et al.
Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring met mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015;5:842–9.
6， Tong JH, et al. Clin Cancer Res. 2016;22:3048-56. Yeung SF, et al. J Thorac Oncol. 2015;10:1292-300.
7， ReungwetwattanaT, et al. Lung Cancer.2017;103:27-37
8， Lara MS，et al.Clin Lung Cancer.2017:18(3):281-285.
9， Wolf, J. et.al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: updated results from the GEOMETRY mono-1 study. Abstract #9020. 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, June 4-8, Chicago, IL.
10， Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Nov 1;36(31):3101-3109.
11， Juergen Wolf, Edward B. Garon, Harry J.M. Groen, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. 2021ASCO, abs 9020.
Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957.
诺华肿瘤（中国）总经理方爱莎（Isabel Afonso）女士表示：“诺华肿瘤致力于开发突破常规治疗的药物，从而满足全球癌症与血液疾病患者迫切的需求。在中国，我们积极引入全球强大的在研产品线，同时探索创新模式来实现创新药物的早期准入。TabrectaTM（卡马替尼，Capmatinib）在海南博鳌乐城先行区的先行先试，不仅是诺华与乐成先行区自2018年8月以来，合作致力让更多中国患者获益的又一成果，也是诺华肿瘤（中国）‘患者为先、引领致胜’座右铭的最佳体现。”
肺癌发病率居首，METex14传统治疗获益有限
原发性肺癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)最新发布的《2020年全球最新癌症负担数据》显示，中国的肺癌发病率和死亡率居世界首位，肺癌同时也是我国第一大癌症，中国的肺癌新发病例高达近82万，在各癌种中位居首位，肺癌死亡人数超过71万，占全国癌症死亡总数的23.8%。
目前的临床实践表明，肺癌中的主要基因突变包括EGFR、ALK、HER2、ROS1、MET 14外显子（METex14）跳跃突变、BRAF、KRAS、RET等。研究发现，METex14跳跃突变在晚期非小细胞肺癌中的发生率约为3%-4%，，，被认为是非小细胞肺癌中的致癌驱动突变。同时，METex14跳跃突变与疾病的不良预后有关，与没有MET突变的患者相比，生存期更差。目前，METex14非小细胞肺癌的传统治疗如化疗、免疫治疗、多靶点TKI（酪氨酸激酶抑制剂）等，疗效获益有限。
卡马替尼高效抑制METex14跳跃突变，为联合治疗提供新选择
MET突变或扩增是肺癌治疗领域的关注热点之一。METex14跳突的分子机制主要是METex14跳跃，导致c-Cbl酪氨酸结合位点丢失，从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低，使MET信号持续激活，最终导致肿瘤发生。此次获批的诺华卡马替尼（Capmatinib）是一种强效、口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，对c-Met具有高度选择性，能有效抑制c-Met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡，并具有抗肿瘤活性。与其他c-Met抑制剂相比，对METex14的抑制力最高。
目前，旨在评估卡马替尼（Capmatinib）在MET异常晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性的GEOMETRY mono-1研究公布了多项研究数据：卡马替尼（Capmatinib）对于初治患者总有效率（ORR）达65.6%，既往接受过治疗患者ORR达51.6%。广东省人民医院吴一龙教授指出：“卡马替尼是首个进入到中国并开展临床研究的MET高特异性抑制剂。GEOMETRY mono-1在2021年ASCO大会上最新研究结果显示，卡马替尼治疗METex14跳跃突变晚期非小细胞肺癌初治和经治患者的有效率分别为66.7%和44%，中位总生存时间（OS）为20.8个月和13.6个月。”
此外，诺华卡马替尼联合吉非替尼（NCT01610336）还是全球首个探索EGFR-TKI耐药后联合MET抑制剂的临床研究。吴一龙教授强调：“整体而言，患者的耐受性好，此外也观察到其对脑转移也有一定的疗效。该结果再次让我们确信，MET扩增耐药可以通过EGFR靶向药和MET抑制剂的联合治疗策略来克服。”
借助政策“东风”推进，创新药卡马替尼落地博鳌
2020年5月至今，诺华卡马替尼已先后获批在美国、日本、中国香港、瑞士、巴西、新加坡等国家和地区上市，并作为肺癌国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突非小细胞肺癌全线治疗。此次落地的海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，在海南自贸港政策利好带动和改革赋能之下，乐城先行区已成为国际最先进创新药械进入中国市场的重要通道 ，越来越多的中国患者不必赴海外求医即可用上全球最新创新药物。
卡马替尼（Capmatinib）获批引进博鳌乐城先行区，意味着诺华一方面能够依托乐城先行区的医药创新政策，将经批准在乐城先行区使用的特许药械临床数据，经过科学、严格的设计、采集、处理、分析和评价，转化为真实世界证据，以加速创新药进入中国市场的速度。另一方面，则可以通过博鳌辐射到全国更多地区，惠及更广大的患者群体。
创新可及——助力健康中国2030
秉承“承诺中华”的理念，诺华致力于将更多创新药物尽快带到中国。自1987年以来，诺华有超过80款新药在中国获批；自2017年以来，诺华有30款药物被纳入国家医保目录；同时，已有近10万人受益于诺华在中国支持的多个患者援助项目。
诺华在肿瘤领域，拥有覆盖乳腺癌、血液疾病、肺癌、黑色素瘤以及肾癌等广泛的产品组合和丰富的产品线。其中，入选乐城全球特药险2021版本中，包括治疗HR+HER2-绝经后PIK3CA突变晚期乳腺癌的Piqray®以及治疗MET14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌的TabrectaTM目前已经获批可以进行临床应用。诺华将持续推进包括治疗HR+HER2-绝经前/绝经后晚期乳腺癌Kisqali ®，在华已上市的泰菲乐®、迈吉宁®的肺癌适应症，以及血液肿瘤领域的Scemblix® 等全球创新药物的加速准入，造福更多中国患者，共同助力健康中国2030。
参考资料
1， https://gco.iarc.fr/today/home
2， 《2020年全球最新癌症负担数据》
3， Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, Savukoski DO, Hall D, Shivdasani P, et al.
MET exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage-dependent MET genomic amplification and c-Met overexpression. J Clin Oncol 2016;34:721–30.
4， Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, Chmielecki J, Lu X, Bauer TM, et al.
Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5:850–9.
5， Paik P, Drilon A, Fan P-DD, Yu H, Rekhtman N, Ginsberg MS, et al.
Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring met mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015;5:842–9.
6， Tong JH, et al. Clin Cancer Res. 2016;22:3048-56. Yeung SF, et al. J Thorac Oncol. 2015;10:1292-300.
7， ReungwetwattanaT, et al. Lung Cancer.2017;103:27-37
8， Lara MS，et al.Clin Lung Cancer.2017:18(3):281-285.
9， Wolf, J. et.al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: updated results from the GEOMETRY mono-1 study. Abstract #9020. 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, June 4-8, Chicago, IL.
10， Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Nov 1;36(31):3101-3109.
11， Juergen Wolf, Edward B. Garon, Harry J.M. Groen, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. 2021ASCO, abs 9020.
Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957.
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