Nat Aging：揭示衰老损伤机体中CD8+ T细胞抗肿瘤活性背后的分子机制

衰老或会损伤机体的抗肿瘤免疫力，但其发生背后的分子机制，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“Age-related decline in CD8⁺ tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity”的研究报告中，来自中国科学院上海营养与健康研究所等机构的科学家们通过研究发现，衰老或会特异性地损伤CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM，tissue resident memory T cells）的产生，从而损伤衰老的CD8⁺ T细胞的抗肿瘤防御活性。

随着年龄的增长，机体患癌的风险会明显增加，近些年来，有研究报道，免疫衰老在机体肿瘤发生上扮演着重要的作用，免疫衰老是随着年龄增长机体所发生的免疫系统的退行性改变，其会导致机体免疫反应下降，最终诱发包括肿瘤在内的多种疾病的发生。在免疫系统中，CD8⁺ T细胞是能保护机体抵御肿瘤细胞的主要防御性适应性免疫细胞，然而，此前研究人员并不清楚衰老损伤CD8⁺ T细胞的抗肿瘤反应背后的分子机制。

在老年小鼠的CD8⁺T细胞中揭示TRM诱导性的降低和机体抗肿瘤免疫功能的受损

为了调查衰老对CD8⁺ T细胞功能的内在影响，这项研究中，研究人员从年轻和衰老小鼠机体中分离到了CD8⁺ T细胞，随后过继性地将这些细胞转移到Rag1^-/-小鼠机体中，对肿瘤浸润性的CD8⁺ T细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）后，结果发现，老年小鼠组机体中的TRM细胞亚群的百分比下降了。

为了确定衰老是如何引起CD8⁺ TRM细胞减少的，研究人员利用多因子基因筛选技术进行研究后发现，E3泛素连接酶BFAR的高水平表达会抑制老年人群机体所衍生的CD8⁺ T细胞中TRM细胞的产生；从机制上来讲，E3连接酶BFAR能通过去泛素化酶USP39来激活JAK2的去泛素化从而抑制细胞因子所诱导的JAK2信号转导，从而就能限制下游STAT1所介导的TRM的重编程。基于关键的E3连接酶BFAR在CD8⁺ T细胞功能中所扮演的关键角色，研究人员应用深度学习结合分子模拟技术筛选了包含大约1,474,607种化合物的文库，通过这一过程，他们识别出了一种名为iBFAR2的小分子化合物，其能抑制USP39的泛素化和JAK2的去泛素化过程，从而促进STAT1的磷酸化和TRM的分化，进而就能增强衰老小鼠机体中的抗肿瘤免疫功能。

此外，研究人员发现，靶向作用BRAF不仅能恢复衰老CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性，还能增强基于PD-1阻滞的免疫疗法的敏感性，PD-1/PD-L1免疫检查点阻滞疗法如今已经成为了抵御侵袭性肿瘤的重要武器，然而，大多数患者对于疗法仍然无法产生反应或者产生获得性耐药性，尤其是老年人群。综上，本文研究揭示了衰老在损伤CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫反应中的作用以及其背后的分子机制，而且进一步调查能靶向作用BFAR的抑制剂或能促进研究人员开发针对老年人群或对抗PD-1疗法耐受患者群体的新型癌症免疫疗法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pei, S., Deng, X., Yang, R. et al. Age-related decline in CD8+ tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity. Nat Aging (2024). doi：10.1038/s43587-024-00746-5