Molecular Therapy: Nucleic Acids MAPT靶向锁定核酸反义寡核苷酸治疗牛皮病的鉴定与表征

tau蛋白是一种微管相关蛋白(MAPT)，最初被认为可以稳定和调节微管动态，后来被发现与一系列不同的信号通路和功能有关。Tau蛋白在神经元中表达最多，但在其他类型的细胞中也有发现，包括少突胶质细胞和星形胶质细胞。

Tau蛋白通常以一种高度灵活、非结构化的状态存在，不仅能与微管蛋白相互作用，还能与包括其他Tau蛋白单体在内的多个结合组分相互作用。Tau蛋白是一种微管相关蛋白(MAPT, Tau)，与牛皮病的发病机制有关，牛皮病是一种神经退行性疾病，其特征是过度磷酸化聚集的Tau蛋白的积累。由于tau蛋白的病理在各种疾病中可能是不同的，一种实用的治疗方法可能是在tau蛋白转录本水平进行干预，因为它不假设tau蛋白毒性的机制。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.07.027

近日，来自罗氏制药的研究人员在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为Identification and characterization of a MAPT-targeting locked nucleic acid antisense oligonucleotide therapeutic for tauopathies的文章，该研究这些数据进一步支持针对tau蛋白的lnna - asos用于治疗牛皮病。

在本研究中，研究者对锁定核酸(LNA)修饰的反义寡核苷酸(ASOs)进行了大型库筛选，其中仔细平铺MAPT位点，从而确定了30个UTR中的活动热点。对LNA设计的进一步修改导致了ASO-001933的产生，它选择性和有效地减少了hTau小鼠、猴子和人类神经元原代培养中的tau蛋白。

ASO-001933具有良好的耐受性，并在小鼠和食蟹猴的大脑中产生了强大的、持久的tau蛋白减少。在猴子中，脑tau蛋白在注射后的20周内保持减少，并与脑脊液(CSF)中tau蛋白的减少相对应。本研究研究结果表明，LNA-ASOs表现出优异的药物样特性和持续的疗效，可能转化为患者很少的鞘内给药。

IT分娩后NHP大脑中广泛的ASO-001933脑摄取和tau转录物降低

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.07.027

尽管tau蛋白病理和神经退行性变之间的关系早已被认识，但该行业仍处于测试患者tau蛋白靶向治疗的第一波过程中。确定减少tau蛋白病理的最佳治疗方法并不简单，因为异常tau蛋白的最致病形式尚未被最终确定，而且可能在tau蛋白病和AD患者个体之间存在差异。

然而，ASO治疗方法与聚集tau蛋白的形式无关，可以减少细胞内和细胞外tau蛋白。虽然ASO-001933或类似分子的进一步毒理学和疗效评估将是重要的，但这种模式应提供一种最佳策略，以检验牛皮病患者的tau假说。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Amy Easton et al. Identification and characterization of a MAPT-targeting locked nucleic acid antisense oligonucleotide therapeutic for tauopathies. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Aug 13;29:672-688. doi: 10.1016/j.omtn.2022.08.014.