打开APP

Science:脂肪命运的“代谢开关”!一类被忽视的巨噬细胞,竟是肥胖代谢的关键开关

来源:生物探索 2025-09-05 09:08

这项研究照亮了脂肪组织内部一个前所未见的、精细而有序的调控世界。

当我们谈论脂肪时,脑海中浮现的往往是臃肿的身材、挥之不去的“游泳圈”,以及与之捆绑的健康警报。在主流认知里,脂肪组织 (Adipose tissue, AT) 似乎只是一个被动储存能量的“仓库”,一个惰性的、最好能避而远之的存在。然而,近几十年的研究早已颠覆了这一陈旧观念。脂肪,远非一个简单的仓库,而是一个极其活跃的内分泌器官,一个错综复杂的代谢中枢,甚至是一个充满“硝烟”的免疫战场。

当身体进入肥胖状态时,脂肪组织会涌入大量的免疫细胞,尤其是巨噬细胞 (macrophages),它们像一群“治安巡逻队”,但有时会“执法过度”,引发一场旷日持久的慢性炎症风暴,这正是连接肥胖与2型糖尿病、心血管疾病等代谢综合征的核心环节。然而,一个有趣的问题常常被忽略:在健康的、非肥胖的状态下,这些巨噬细胞在脂肪组织里究竟扮演着什么角色?它们仅仅是“潜伏”的哨兵,等待着肥胖信号的召唤吗?还是说,它们本就是这片“土地”的“原住民”,承担着我们尚未知晓的“市政管理”职能?

8月28日,《Science》的研究报道“Septal LYVE1+ macrophages control adipocyte stem cell adipogenic potential”,为我们揭开了一个隐藏在脂肪组织深处的惊人秘密。这项研究不仅发现了一群全新的、定位精准的巨噬细胞“指挥官”,还巧妙地揭示了它们如何通过“悄悄话”来支配脂肪干细胞的命运,从而精巧地调控着我们身体的能量储存与消耗的平衡。这不仅仅是对脂肪生物学的一次深刻洞见,更可能为未来对抗肥胖和代谢疾病的战役,提供了一张全新的“作战地图”。

巨噬细胞的“户口本”:不止是过客,更是分工明确的“社区管理员”

长期以来,我们对巨噬细胞的理解,常常陷入一种过于简化的“非黑即白”的二元论:促炎的“M1型”和抗炎的“M2型”。然而,生命体的复杂性远超于此。就像一个庞大的城市里,居民的身份和职业千差万别,组织内的巨噬细胞也远非两个标签就能概括。近年来的研究提出了一个更为精细的概念:“亚组织微环境” (subtissular niches),即在同一个器官内部,存在着多个结构和功能各异的“社区”,而居住在不同“社区”的巨噬细胞,其身份、来源和功能也大相径庭。

研究人员将目光投向了小鼠的白色脂肪组织 (White adipose tissue, WAT),这里是能量储存的主要场所。他们设想,脂肪组织这个“城市”也可能被划分为不同的功能区。通过组织成像技术,他们确认了三个主要的解剖学隔间:包裹整个组织的“城墙”——荚膜 (capsule),深入组织内部、如同“街道网络”般分割脂肪小叶的间隔 (septum),以及填充着成熟脂肪细胞的“居民区”——实质 (parenchyma)。

那么,不同“社区”的巨噬细胞“管理员”是否有所不同呢?为了给这些细胞进行精准的“户口登记”,研究团队动用了一系列单细胞分析技术,包括单细胞RNA测序 (scRNA-seq)、飞行时间质谱流式细胞术 (CyTOF) 和高维流式技术 (InfinityFlow)。这些技术就像超高分辨率的“人口普查”工具,可以同时检测单个细胞成百上千个分子特征。结果令人振奋:他们清晰地划分出三群截然不同的脂肪组织巨噬细胞 (Adipose tissue macrophages, ATMs),而且它们的“住址”与上述三个解剖学隔间精确对应。

间隔巨噬细胞 (septal ATMs, sATMs): 它们是一群独特的“街道规划师”,其细胞表面带有 CD209b和LYVE1 两个关键的分子“门牌号”。它们选择性地居住在富含胶原蛋白和透明质酸的间隔区。

荚膜巨噬细胞 (capsular ATMs, cATMs): 它们是“城墙守卫”,表达高水平的 LYVE1,但不表达CD209b,主要集中在脂肪组织最外层的荚膜中。

实质巨噬细胞 (parenchymal ATMs, pATMs): 它们是“社区民警”,散布在成熟的脂肪细胞之间,其最显著的特征是高水平表达一类被称为 MHCII 的分子,这类分子与免疫监视功能密切相关。

这一发现本身就极具价值,它告诉我们脂肪组织中的巨噬细胞并非铁板一块,而是有着明确的“社区分工”。但这立刻引出了一个更深层次的问题:这些不同“社区”的“管理员”是从哪里来的?是终身制的“原住民”,还是不断轮换的“外来务工者”?为了探究它们的“身世”,研究人员利用一种名为 Ms4a3Cre-Rosa26tdTomato 的基因工程小鼠。在这种小鼠体内,所有从骨髓新生的单核细胞都会被永久地标记上红色荧光。结果发现,大约50%的cATMs和pATMs 都被标记上了红色,表明它们持续地由血液中的单核细胞补充而来。然而,最令人惊讶的是,sATMs这群“街道规划师”几乎“不为所动”,始终保持着“原住民”的本色。经典的“并体共生” (parabiosis) 实验再次印证了sATMs的“血统纯正”。

这些证据共同描绘了一幅清晰的图景:sATMs是一群长寿的、主要在胚胎时期就已经定居于此的“原住民”巨噬细胞,而cATMs和pATMs则是一个动态的群体,不断地被来自骨髓的“新移民”所更新。这种起源和“任期”上的巨大差异,强烈暗示着它们在功能上必然承担着截然不同的使命。

“隔墙有耳”:脂肪干细胞的命运,由邻居巨噬细胞决定

在城市规划中,街道和交通网络不仅是分隔区域的界线,更是连接不同功能区、促进信息和资源流动的命脉。研究人员对sATMs所居住的“间隔区”产生了浓厚的兴趣。这个富含细胞外基质的结构,真的仅仅是“砖墙”和“水泥”吗?答案是否定的。因为在这个“街道网络”中,还居住着另一群至关重要的细胞——脂肪干细胞 (Adipocyte stem cells, ASCs)。它们是脂肪组织的“后备军”和“建筑工”,当身体需要储存更多能量时,这些干细胞就会增殖和分化,变成新的、能够储存脂质的成熟脂肪细胞。这个过程被称为脂肪生成 (adipogenesis)。

通过高分辨率的免疫荧光成像,研究人员在小鼠的脂肪组织切片中看到了令人惊叹的一幕。那些绿色的sATMs和红色的早期脂肪干细胞(由一个名为CD26的分子标记,因此称为 ASCSCD26+)紧密地依偎在一起,共同定居在蓝色的间隔区域。它们之间的距离非常之近,常常是“脸贴脸”的亲密接触。这种空间上的“零距离”接触,几乎不可能是偶然。它强烈地暗示着,这两群细胞之间正在进行着某种直接的“对话”。sATMs这位经验丰富的“街道规划师”,是否正在向身边的“年轻建筑工”ASCSCD26+传达着某些指令,从而决定着整个脂肪组织“城市”的扩建蓝图?如果这种“对话”真的存在,那么“对话”的内容是什么?是指挥ASCs“开工”,建造更多的储能“仓库”(白色脂肪细胞)?还是鼓励它们转型,成为能够燃烧能量产热的“发电厂”(米色或棕色脂肪细胞)?这个问题的答案,将直接关系到我们对肥胖发生机制的理解。为了窃听这场发生在脂肪间隔区的“秘密对话”,研究人员决定采取一个大胆的行动:直接移除其中一个“对话者”。

“拆迁”总指挥:精准移除sATMs,竟开启了“燃脂”模式!

要精准地移除特定类型的细胞,而不伤及无辜,需要一把“分子手术刀”。研究人员构建了一种 Cd209b-DTR 小鼠模型。在这种小鼠中,所有表达CD209b分子的sATMs细胞表面,都会额外多出一个“白喉毒素受体” (DTR)。通过给这种小鼠注射微量的白喉毒素,研究人员就能像外科手术一样,精确地“切除”体内的sATMs。当这把“手术刀”挥下后,奇妙的事情发生了。

在正常饮食的条件下,移除了sATMs的小鼠,其身体的核心温度竟然开始上升,并且这种状态可以持续将近一个月。这表明小鼠体内的“产热机器”被悄然开启了。而当这些小鼠面临真正的代谢挑战——高脂饮食 (High-fat diet, HFD) 时,戏剧性的一幕上演了。在连续8周的高脂饮食“轰炸”下,正常小鼠变得肥胖,而那些被移除了sATMs的小鼠,仿佛穿上了一件“代谢金钟罩”。它们的体重增长得到了显著的抑制,并且始终保持着更健康的体脂率。更重要的是,它们的血糖控制能力和胰岛素敏感性都远优于对照组小鼠,肝脏中的脂肪堆积现象也大为减轻。值得注意的是,这一切神奇效果的发生,并不是因为它们吃得更少。

唯一的解释是,它们的能量消耗被极大地提升了。这一过程,被称为白色脂肪的“米色化” (WAT beiging)。数据清晰地表明,sATMs在正常情况下,其核心功能之一,就是抑制白色脂肪的米色化。它们就像一个“刹车片”,时刻限制着身体的“燃脂”潜能。一旦这个“刹车片”被移除,能量消耗的引擎就会立刻启动。

所有的证据都指向一个颠覆性的结论:间隔巨噬细胞 (sATMs) 并非脂肪生成的促进者,而是一个关键的“抑制阀门”。它通过某种方式限制了脂肪干细胞向产热的米色脂肪细胞分化,从而确保能量以白色脂肪的形式被高效储存起来。移除它们,就等于打开了这个阀门,释放了身体对抗肥胖的巨大潜力。

破译“密语”:巨噬细胞如何“劝说”干细胞放弃“燃脂”?

现在,最核心的谜题浮出水面:sATMs究竟是通过什么“密语”来向ASCs发号施令的?为了破译这段“密语”,研究人员采用了一种名为 NicheNet 的先进计算生物学方法。通过对高脂饮食后小鼠的sATMs和ASCSCD26+进行基因测序分析,一个“头号嫌疑人”脱颖而出。在所有预测的信号中,转化生长因子-β1 (Transforming growth factor-β1, TGFβ1) 的得分始终名列前茅。

模型预测TGFβ1是sATMs发出的关键信号,而ASCSCD26+则负责接收这个信号。实验证据也完美地验证了这个预测:sATMs确实是脂肪组织中TGFβ1的一个主要来源,而ASCSCD26+细胞表面的TGFβ受体也异常丰富。但要真正锁定“罪魁祸首”,还需要最直接的证据。为此,研究人员构建了 Lyve1CreERT2-Tgfblflox/flox 和 Timd4Cre-Tgfblflox/flox 两种新的小鼠模型,在其中特异性地“掐断”了sATMs产生TGFβ1的“信号线”。

实验结果显示,当这些巨噬细胞无法再产生TGFβ1后,即便sATMs细胞本身仍然存在,小鼠也表现出了与直接移除sATMs几乎一模一样的表型:在高脂饮食下,它们同样获得了对抗体重增加、改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的“免疫力”。决定性的体外实验为整个证据链画上了句号。

至此,谜底完全揭晓。sATMs通过其分泌的TGFβ1信号,直接作用于邻近的ASCSCD26+,抑制了它们的产热潜能,并引导它们走向储存能量的白色脂肪细胞的命运。这就是发生在脂肪间隔区的“秘密对话”的全部内容,一个看似简单却影响深远的调控轴心。

从小鼠到人,这扇代谢调控的新大门同样存在

任何在小鼠身上的重大发现,如果不能与人类产生关联,其临床转化的意义都会大打折扣。那么,在人类的脂肪组织中,是否存在着同样的“指挥官”和同样的调控机制呢?研究团队分析了来自肥胖症患者的皮下和内脏脂肪组织样本。通过对超过2万个细胞进行深入分析,他们激动地发现,人类脂肪组织中同样存在一群与小鼠sATMs高度相似的巨噬细胞,它们也表达LYVE1和CD206。更关键的是,利用多重成像技术 (CODEX),他们再次看到了熟悉的场景:这些人类的“间隔样”巨噬细胞 (hsATMs),同样高水平地表达着TGFβ1,并且,它们也同样“定居”在间隔区域,与人类的早期脂肪干细胞 (hASCSCD26+) 形成紧密的邻里关系。

这一发现意义非凡。它表明,sATM-TGFβ1-ASC轴心并非小鼠所特有,而是一个在进化上相当保守的、控制脂肪组织可塑性的基本生物学机制。这也意味着,针对这一轴心开发的干预策略,将极有可能在人体内奏效。

靶向“社区管理员”,能否重塑我们的代谢健康?

这项研究照亮了脂肪组织内部一个前所未见的、精细而有序的调控世界。脂肪组织的间隔区域远非一个被动的结构支架,而是一个至关重要的“免疫代谢微环境” (immunometabolic niche)。在这个微环境中,胚胎来源的长寿“原住民”sATMs,扮演着“社区管理员”和“命运指挥官”的角色。

它们通过释放TGFβ1这一关键信号,为年轻的脂肪干细胞设定了默认的职业路径——成为“仓库管理员”(白色脂肪细胞),同时严格限制它们转职为“能源消耗者”(米色脂肪细胞)。从进化的角度看,这种机制或许是应对饥荒的生存智慧,因为它能最大限度地保证能量的有效储存。但在今天这个营养过剩的时代,这个曾经的“节俭”基因,却可能成为了肥胖和代谢疾病的推手。

这项研究的深远意义在于,它为我们提供了一个极具吸引力的潜在治疗靶点。传统的减肥和代谢疾病疗法,往往着眼于全身性的干预,而sATM-TGFβ1-ASC轴心的发现,则提出了一种全新的、更为精准的策略:我们是否可以通过靶向药物,暂时性地、局部地抑制脂肪间隔区内TGFβ1的信号,从而“解锁”白色脂肪的米色化潜能,让身体自身的“燃脂机器”运转起来?

这种方法巧妙之处在于,它并非试图用暴力手段消灭脂肪,也不是引入外源性的燃烧因子,而是通过调节局部微环境,引导干细胞的命运,从而“劝说”脂肪组织从“储存模式”切换到“消耗模式”。更重要的是,这种干预有望在不引发全身性、破坏性炎症的前提下,实现代谢状态的改善。当然,从基础研究到临床应用,还有很长的路要走。但毫无疑问,这篇《科学》论文为我们打开了一扇全新的大门。门后,是一个关于脂肪、免疫与代谢相互交织的、更加深邃而迷人的世界。未来的某一天,我们或许真的能够通过精准地“贿赂”这些深藏在脂肪深处的“指挥官”,来重塑我们的代谢健康,赢得与肥胖这场旷日持久的战争。

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->