Sci Adv：科学家揭秘如何将肠道细菌的“秘密武器”用于抗癌？

在我们的肠道中，存在着一个庞大而复杂的微生物世界，这些微生物不仅能帮助我们消化食物、吸收营养，还在维持健康方面发挥着重要作用。

然而，近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Structural basis for the pore-forming activity of a complement-like toxin”的研究报告中，来自美国俄克拉荷马大学等机构的科学家们揭示了一个惊人的发现，这些肠道细菌不仅在维护健康方面有所作为，其还拥有自己的“秘密武器”，或能被用来对抗癌症等致命疾病。

文章中，研究人员专注于一种名为拟杆菌（Bacteroides）的细菌属，这些细菌占据了肠道微生物群的近50%。拟杆菌在健康中扮演着重要角色，帮助人体分解复杂的碳水化合物和营养物质；然而，这些细菌不仅在维持健康方面有所作为，其还是自己领地的“坚定守护者”。其会分泌一种名为胆固醇依赖性细胞毒素类似物（CDCL）的蛋白质，这些蛋白质能穿透其它细菌的细胞膜形成孔洞从而导致细菌破裂死亡。这种“武器系统”是细菌在肠道中竞争生存的一种策略，因为肠道中有数万亿细菌，其需要这些工具来赢得生存竞争。

这项研究中，研究人员首次发现了CDCLs并进一步揭示了这些毒素如何形成孔洞的详细结构，他们通过X射线晶体学、小角X射线散射（SAXS）和冷冻电镜等技术详细解析了CDCLs从水溶性单体转变为功能性孔洞的整个过程。研究发现，CDCLs的激活需要一种特定的酶，这种酶位于目标细菌的表面，当CDCLs接触到这种酶时其就会失去一个激活环从而暴露出用于形成孔洞的寡聚化界面，这一过程类似于其它胆固醇依赖性细胞毒素（CDCs）的机制，但CDCLs在结构上更为简单，且缺乏CDCs中常见的胆固醇依赖性。

前孔状复合物的冷冻电镜结构

研究人员不仅揭示了CDCLs的结构和功能，还探索了将这种“武器系统”用于抗癌的可能性，他们通过改造CDCLs使其能够识别癌细胞表面的受体，而不是它们自己的细菌，这种改造的CDCLs就像“导航系统”一样能被引导去攻击癌细胞。与传统的靶向免疫毒素不同，CDCLs通过在细胞外形成孔洞来杀死癌细胞而不是进入细胞内部，这种方法在实验室中表现出色，尤其是在对抗胶质母细胞瘤和HER2阳性乳腺癌方面，于是研究人员设想，这些毒素能在手术后被放置在肿瘤腔内从而清除任何残留的肿瘤细胞。

这项研究不仅揭示了肠道细菌的一种新功能，还为癌症治疗提供了一种全新的策略，通过改造CDCLs，研究人员就能将这种自然存在的“武器系统”重新定向从而使其攻击癌细胞。这种方法不仅具有创新性，而且在实验室中已经显示出良好的效果。随着科学家们对肠道微生物群研究的不断深入，越来越多的研究表明，这些微生物在健康和疾病中都扮演着关键角色，本文研究不仅为理解肠道细菌的复杂性提供了新的视角，还为开发新的抗癌疗法开辟了新的途径。未来，随着科学家们对CDCLs的进一步研究，研究人员或有望看到这种“秘密武器”在临床中的应用并为癌症患者带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

BRONTE A. JOHNSTONE,MICHELLE P. CHRISTIE,RIYA JOSEPH，et al. Structural basis for the pore-forming activity of a complement-like toxin, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.adt2127.