浙江大学医学院研究者们揭示了靶向DDK的概念可以提高肝癌的免疫治疗效果

来源：生物谷原创 2023-08-29 15:30

肝细胞癌是一种常见的高度侵袭性肿瘤，已被公认为全球第七大常见恶性肿瘤和第四大癌症相关死亡原因。尽管近几十年来，肝细胞癌的临床治疗取得了长足的进步，包括根治性切除、介入治疗、肝移植到靶向治疗或免疫治疗

肝细胞癌是一种常见的高度侵袭性肿瘤，已被公认为全球第七大常见恶性肿瘤和第四大癌症相关死亡原因。尽管近几十年来，肝细胞癌的临床治疗取得了长足的进步，包括根治性切除、介入治疗、肝移植到靶向治疗或免疫治疗，但由于其隐匿性和侵袭性，估计的5年生存率仍低至14-18%。因此，人们正在努力进一步提高我们对肝癌分子发病机制的认识，以期开发新的治疗策略，降低这种恶性肿瘤的死亡率。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37497004/

近日，来自浙江大学医学院的研究者们在Int. J. Biol. Sci杂志上发表了题为“DBF4 Dependent Kinase Inhibition Suppresses Hepatocellular Carcinoma Progression and Potentiates Anti-Programmed Cell Death-1 Therapy”的文章，该研究揭示了DBF4依赖的激酶抑制抑制肝细胞癌进展并增强抗程序性细胞死亡-1治疗。

肝细胞癌的进展仍然是一个巨大的临床挑战，阐明其潜在的分子机制对于制定有效的治疗策略至关重要。哑铃状前4(DBF4)与细胞分裂周期7(CDC7)形成DBF4依赖的激酶(DDK)，在肿瘤细胞存活中发挥重要作用，但其在肝细胞癌中的作用尚不清楚。

这项研究表明，DBF4在肝细胞癌中表达上调，并构成患者生存的独立预后因素。研究者确定p65是一个上游诱导剂，通过直接与其启动子结合来增加DBF4的表达。DBF4在体内外均能促进肝癌细胞的增殖和成瘤。机制上，DBF4与CDC7结合，结合STAT3的卷曲结构域，通过XPO1介导的核输出激活STAT3信号。

值得注意的是，p65通过转录上调XPO1，增强了DDK和DDK-STAT3相互作用的核转运。肝细胞癌组织中DBF4的表达与活化的STAT3和XPO1呈正相关。此外，DDK抑制剂XL413联合抗PD-1免疫治疗显著抑制了肝癌的生长，延长了荷瘤小鼠的生存时间。