Nat Commun：意大利科学家提出一种治疗系统性红斑狼疮的有效且安全策略

系统性红斑狼疮(SLE)的特点是对核抗原的异常免疫反应与对健康组织的炎症反应。针对核抗原的自身抗体是这种情况的标志，并通过与沉积在组织中的核酸结合形成免疫复合物，促进免疫系统的进一步激活。滤泡增生在SLE患者的淋巴结和脾脏中很常见。

狼疮性肾炎(LN)的所有肾间室都参与炎症过程，患者之间和不同的组织学表现有很大的差异。SLE的严重程度与淋巴器官的变化有关，这反映了自身免疫反应的慢性，以及靶器官(如肾脏)的炎症和退行性变化，伴有纤维组织的沉积和器官结构的进行性破坏。

标准的医学治疗以类固醇和免疫抑制剂为基础，这些药物有副作用，停药后疾病会频繁发作。在截至20119年的30年里，LN的预后没有显著改善，这表明基于传统免疫抑制剂的方法不太可能在这些患者中产生额外的相关有益效果。

包括生物疗法在内的新疗法，迄今为止在临床试验中有几种药物未达到其主要终点，产生了次优结果。因此，SLE代表了一个重要的未满足的临床需求，应该找到新的策略来添加到少数有效的可用治疗方法中

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46448-9

近日，来自意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Regulatory T cells expressing CD19-targeted chimeric antigen receptor restore homeostasis in Systemic Lupus Erythematosus”的文章，该研究表明Fox19CAR-Tregs可以打破导致自身免疫和持续性组织损伤的恶性循环，代表了一种有效和安全的策略，允许在SLE中恢复体内平衡。

系统性红斑狼疮一种进行性疾病，导致免疫介导的组织损伤，与淋巴器官的改变有关。由于常规治疗经常失败，因此考虑了涉及调节性T (Treg)淋巴细胞的治疗策略，这些T (Treg)淋巴细胞在生理上淬灭自身免疫并支持长期免疫耐受。研究者在此描述了一种基于过表达FoxP3和携带抗cd19 CAR的Tregs (Fox19CAR-Tregs)的治疗策略。

在本研究中，研究者报告了抗cd19 car - treg确实获得了新的抗原特异性抑制能力，证明在体外对B细胞有效，没有可检测到的炎症活性。在两种不同的人源化狼疮小鼠模型的体内实验中，研究人员发现，工程细胞不增加整体炎症负担，减少组织损伤程度，延迟B细胞淋巴减少的发生，恢复淋巴器官的稳态，同时减少自身抗体的产生。

Fox19CAR修饰CD4+CD25- T细胞的体外安全性研究

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46448-9

这些数据证实，car - treg在体内和体外都具有有效的抗原特异性免疫抑制活性。它们对CD19 B细胞抗原的特异性并没有赋予它们杀死B淋巴细胞的能力，而是在B细胞发挥生物学作用的部位发挥调节作用，包括骨髓、脾脏和肺、肾等实体器官。

研究结果还表明，通过CAR靶向Treg特异性来识别B细胞对疾病的自然史有显著的影响，猝灭了一小部分致病克隆的致病作用，同时保留了绝大多数旁观者B细胞，这些细胞在体内仍然能够发挥其稳态作用。此外，对牺牲器官的病理评估和流式细胞术分析表明，免疫调节活性可能超出B淋巴细胞，也涉及T细胞，可能是由于更广泛的局部区域效应，其他CAR-Treg产品已经描述过。

也就是说，Fox19CAR-Tregs在体外有效抑制与SLE发病相关的B细胞的增殖和活性。在人源化SLE小鼠模型中，单次输注Fox19CARTregs可限制自身抗体的产生，延缓淋巴细胞减少(SLE的一个关键特征)，并恢复人体免疫系统的免疫功能。虽然生存期短，但SLE的靶器官似乎得到了保护。

SLE人源化小鼠模型的建立

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综上所述，本研究开发并验证了一种CAR-Treg细胞产品，在体外和体内都具有有效的抗原特异性免疫抑制能力。此外，工程细胞在两种人源化狼疮小鼠模型中显示出最佳的安全性，证明了抑制性表型的稳定性。总的来说，这些数据为car - treg在自身免疫中的未来临床翻译提供了坚实的基础。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

M. Doglio et al. Regulatory T cells expressing CD19-targeted chimeric antigen receptor restore homeostasis in Systemic Lupus Erythematosus. Nat Commun. 2024 Mar 27;15(1):2542. doi: 10.1038/s41467-024-46448-9.