Cell：双特异性树突细胞-T 细胞结合剂可让癌症免疫疗法更有效

在战场上取得胜利需要精确的情报和果断的士兵。但在与癌症的战斗中，免疫系统的战士---T 细胞---很快就会丧失杀伤能力，变得精疲力竭，而提供情报的树突细胞却十分稀少。这也是免疫疗法---利用人体自身免疫系统抗击癌症的新一代疗法---的巨大前景尚未完全实现的原因之一。

在一项新的研究中，来自以色列魏兹曼科学研究院的研究人员展示了一种新开发的抗体，它能将T细胞与树突细胞连接起来，从而对癌性肿瘤产生强大的免疫反应。这项研究为免疫疗法开辟了一条新途径：开发能将免疫系统中的多种细胞连接起来的治疗方法，以建立一支战胜癌症和其他疾病的强大战斗队伍。相关研究结果发表在2024年1月18日的Cell期刊上，论文标题为“Bispecific dendritic-T cell engager potentiates anti-tumor immunity”。

最著名的免疫疗法之一是利用抗体阻断PD-1，即一种存在于T细胞表面的调节性“免疫检查点”受体。当这种受体在 T 细胞中表达时，肿瘤环境中广泛存在的一种称为PD-L1的蛋白就会附着在其上面，使它们进入一种称为衰竭的状态。PD-1 抗体能阻止PD-L1附着在 T 细胞上，但许多癌症患者对这种疗法没有反应；还有许多患者的疗效是短暂的。

为了开发更有效的免疫疗法，魏兹曼科学研究院系统免疫学系Rony Dahan博士和Ido Amit教授实验室的研究人员首先提出了一个问题：为什么现有的治疗方法效果不佳？为了回答这个问题，他们从两种接受过 PD-1 抗体治疗的癌症小鼠模型中提取了 T 细胞样本。

Amit解释说，“利用单细胞DNA测序和大数据算法等先进技术，我们探究了近13万个T细胞，其中一些对治疗有反应，另一些则没有。令人惊讶的是，对治疗有反应的那组T细胞表达的基因与一个罕见的树突细胞群体相互作用。”

树突细胞通过吞食属于恶性肿瘤细胞的分子，收集来自全身的情报。然后，树突细胞向T细胞展示它们的发现，从而向它们提供关于癌性肿瘤的信息，并促使它们采取行动。

PD-1抗体本应有助于激活T细胞来对抗癌性肿瘤，但当这些作者对缺乏树突细胞的小鼠癌症模型进行研究时，他们发现这种抗体治疗完全失去了效果。换句话说，他们发现树突细胞对特定 T 细胞在抗癌过程中的增殖和激活至关重要，因此是整个治疗取得成功所必需的。

这些发现揭示了现有疗法的一个关键弱点：在大多数癌性肿瘤和目前接受 PD-1 抗体治疗的大多数患者中，很少存在这个相关的树突细胞群体。在这种情况下，这些树突细胞与它们激活的 T 细胞之间很少发生相互作用。

这种认识为设计一种名为 BiCE（Bispecific DC-T Cell Engager, 双特异性树突细胞-T 细胞结合剂）的新型抗体铺平了道路：其中的一个臂与T细胞结合，抑制PD-1受体，就像现有的治疗方法一样；另一个臂从这个罕见的树突细胞群体中招募树突细胞，这对激活T细胞至关重要。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.12.011

这种抗体的开发由Dahan实验室的博士研究生Yuval Shapir Itai和Amit实验室的Oren Barboy领导。在研制出这种抗体后，这些作者对它的作用机制进行了研究。当他们用荧光标记物标记这种抗体和接受这种抗体治疗的皮肤癌小鼠的免疫细胞时，他们观察到了这种抗体是如何将 T 细胞与树突细胞物理连接起来，从而增加了癌细胞周围和邻近淋巴结中连接在一起的T 细胞和树突细胞的数量。

他们还发现，由这种抗体连接在一起的T 细胞和树突细胞是有活性的，它们引发了针对癌性肿瘤的免疫反应。此外，在治疗后，癌细胞附近的树突细胞迁移到淋巴结，并与那里的T细胞连接在一起，以分享信息并激活它们。

为无法治疗的疾病带来新希望

这种新疗法的有效性在几种癌症小鼠模型中进行了测试，包括侵袭性乳腺癌、肺癌和皮肤癌。与现有疗法相比，使用这种新抗体进行治疗可显著降低皮肤癌和肺癌的生长速度。

相比之下，对现有疗法没有反应的乳腺肿瘤对这种新抗体也没有反应。这些作者认为，这是因为这些肿瘤周围活跃的树突细胞数量很少。

因此，他们尝试将这种新抗体与增强肿瘤周围树突细胞活性的现有疗法相结合。结果发现，这种联合疗法比现有疗法更有效。这证实即使是对免疫疗法没有反应的癌症，T 细胞和活跃的树突细胞之间的协同作用也能对肿瘤产生强大的免疫反应。

这项研究的下一阶段是研究这种新抗体在对原发性癌症产生强大免疫反应的同时，是否还能防止癌症复发。许多癌症患者即使在切除了原发性肿瘤并治疗了已知的转移灶后仍会复发。

这种主要的危险在于存在微小的残余病灶，这些残余病灶会逃避检测，并在以后开始发展，从而导致肿瘤复发。与现有的治疗方法不同，BiCE 被发现能有效阻止原发性肿瘤切除后肺部转移灶的产生。

这可能证实了这种抗体能够在全身产生针对癌症的系统性免疫反应，而且在治疗后，它会留下记住如何识别癌症并做出相应反应的免疫细胞。

Dahan说，“我们提出了一种新方法，强调从系统角度看待免疫疗法。我们不是着眼于一种途径，而是设计抗体，作为我们选择的任何免疫细胞之间的交流平台。这一进展不仅给需要激活免疫系统来抵御癌细胞生长的癌症患者带来了希望，而且也给需要抑制针对自身机体的免疫反应的其他疾病患者带来了希望，例如自身免疫性疾病。有一些方法可以抑制整个免疫系统，但我们的新方法应该可以抑制或激活有针对性的免疫反应，而不会产生全面抑制和激活免疫系统所带来的广泛而危险的后果。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yuval Shapir Itai et al. Bispecific dendritic-T cell engager potentiates anti-tumor immunity. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.12.011.

Standing United: When Immune Cells Join Forces, Cancer Therapy Is More Effective
https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/standing-united-when-immune-cells-join-forces-cancer-therapy-more-effective