Nature子刊：长链非编码RNA βFaar在肥胖小鼠中调节胰岛β细胞功能和存活

尽管肥胖是胰腺β细胞功能障碍和丢失的一个易感因素，但其对胰岛素分泌细胞的负面影响机制仍鲜为人知。在这项研究中，作者鉴定了一种富含胰岛的长链非编码RNA (lncRNA)，将其命名为β细胞功能和凋亡调节因子(βFaar)。肥胖小鼠胰岛中βFaar显著下调，低水平的βFaar对肥胖相关的β细胞功能障碍和凋亡的发展是必要的。在机制上，βFaar通过海绵作用miR-138-5p，上调胰岛特异性基因Ins2、NeuroD1和Creb1，促进胰岛素的合成和分泌。作者的实验提供了直接证据，表明失调的βFaar有助于肥胖诱导的β细胞损伤和凋亡的发展。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24302-6

2型糖尿病(T2D)发病率的上升与肥胖水平的螺旋上升有关。T2D的一个共同特征是血糖升高和/或血清游离脂肪酸(FFAs)升高。正常的血糖稳态依赖于胰岛素的活性，胰岛素是由胰岛中的胰岛β细胞分泌的。肥胖引起的胰岛素抵抗会导致血糖水平升高，并增加对β细胞产生和分泌胰岛素的需求。长期暴露于过量的葡萄糖和游离脂肪酸会对β细胞的特殊功能产生负面影响，降低合成和释放胰岛素的能力以应对分泌物，最终导致β细胞凋亡。然而，其潜在的分子机制尚不明确。

新的证据表明长链非编码RNA (lncRNAs)在调节β细胞功能中的重要功能，以及这种类型的RNA在糖尿病发病机制中的潜在贡献。基于胰岛和β细胞的转录组分析研究，在人类和小鼠胰岛中已经鉴定出超过1000种胰岛特异性lncrna，尽管只有少数得到了很好的鉴定。lncRNA可能参与胰岛的生理和紊乱是由Ding等人首先发现的，他们报道lncRNA H19参与了妊娠期糖尿病后胰岛功能障碍的发病机制。在另一项研究中，Fadista和合作者记录了lncRNA LOC283177的表达通过与Pax6、Syt11和Madd等对正常胰岛功能至关重要的基因共表达而与胰岛素胞吐直接相关。Arnes和同事鉴定出lncRNA βlinc1作为胰岛转录因子NKX2.2的顺式调节因子，并表明βlinc1 KO小鼠由于胰岛素分泌缺陷而表现出糖耐量受损。Akerman小组报道，lncRNA PLUTO影响局部3D染色质结构和PDX1的转录，而且在T2D或糖耐量受损的供体胰岛中，PLUTO和PDX1都下调。有趣的是，一些lncrna对肥胖有反应。Motterle和同事报道了βlinc1和βlinc2的表达与糖尿病动物的体重增加和葡萄糖水平相关，而βlinc3在T2D患者的胰岛中的表达发生了改变，并与体重指数相关。此外，作者最近的研究表明，肥胖小鼠胰岛中lncRNA Roit表达下调，影响胰岛素基因的转录和葡萄糖稳态。虽然这些研究为证明lncrna在β细胞中的功能提供了重要的基础，但这些lncrna如何导致肥胖介导的β细胞功能障碍和凋亡仍有待确定。

肥胖诱导的βFAAR降低、胰岛素生物合成受损和加剧β细胞凋亡的机制示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24302-6

在这篇研究中，作者鉴定了一个在胰岛中富集的lncRNA，它被称为β细胞功能和凋亡调节因子(βFaar)，它是β细胞凋亡和胰岛特异性基因诱导的必要和充分条件。作者发现db/ db小鼠胰岛中βFaar下调。在体内和体外，下调βFaar可增强β细胞功能障碍和凋亡。此外，luci- ferase报告基因和RNA下拉分析用于探索其调控机制，表明βFaar作为内源性竞争RNA (ceRNA)，通过海绵作用miR-138-5p上调靶基因Ins2、NeuroD1和Creb1的表达。此外，作者还拉出βFaar并利用定量质谱法鉴定了其直接相互作用蛋白。βFaar与E3泛素连接酶SMURF1以及其泛素化底物TRAF3IP2相关。通过这种方式，βFaar促进SMURF1在MIN6细胞中泛素化TRAF3IP2，并加速TRAF3IP2的降解。db/db小鼠胰岛βFaar水平下调，导致TRAF3IP2快速衰退，并促进NF-κB介导的β细胞凋亡。总的来说，βFAAR对肥胖有反应，并且似乎是β细胞生物学的重要调节因子。βFaar下调将肥胖增强与β细胞功能障碍和凋亡联系起来。本研究明确了βFaar抑制导致肥胖介导的β细胞衰竭的机制。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Fangfang Zhang et al. The long non-coding RNA βFaar regulates islet β-cell function and survival during obesity in mice. Nat Commun. 2021 Jun 28;12(1):3997.