Science：新研究揭示KLF2调节着CD8 T细胞的分化，有望开发出高效抗击感染和疾病的新方法

T细胞位于人体免疫系统对抗感染、癌症和自身免疫性疾病的前线。虽然存在不同亚型的T细胞，但这些细胞如何以不同的形式存在仍然难以捉摸。

如今，由耶鲁大学医学院领导的一个多机构研究团队为人类免疫系统中发生的复杂、动态的分子相互作用增加了清晰度。在一项新的研究中，他们确定了控制T细胞命运及其转化为何种亚型的杠杆之一。他们的发现最近发表在Science杂志上。

论文通讯作者、耶鲁大学医学院免疫学副教授Nikhil Joshi博士说，“研究人员通常认为T细胞属于不同的类别---用于对抗感染的T细胞、用于抗击癌症的T细胞或者用于控制自身免疫的T细胞。我们希望对这一过程有一个更全面的看法。T细胞都从同一个地方开始，我们想了解控制T细胞在防御时如何对它们看到的分子信号做出反应的规则。”

决定免疫细胞命运的杠杆

一种称为CD8 T细胞的T细胞亚型在人体内不断徘徊，寻找可能引起感染和疾病的入侵者。CD8 T细胞在免疫反应的不同阶段发生转化或分化。在正常过程中，这些细胞可以成为破坏受感染细胞的杀伤性T细胞，也可以成为重新启动防御未来感染的记忆细胞。但它们也可能陷入功能失调的状态，使其在免疫反应中的效果降低。

为了深入了解这些T细胞分化的触发因素，Joshi和他的同事们一次沉默CD8 T细胞中的40个基因。然后，他们研究了这些细胞在面对病毒时的表现。

论文第一作者、Joshi实验室研究生Eric Fagerberg说，“CD8 T细胞对信号有反应，我们研究了它们如何解释这些信号，以便看看会产生什么样的免疫细胞。”

Joshi团队发现，一种名为Kruppel样因子2（KLF2）的蛋白是他们测试的唯一一种将T细胞推向意想不到的分化路径的蛋白。众所周知，KLF2控制着这些细胞在体内的位置，但是他们发现KLF2也起着杠杆的作用，调节CD8 T细胞的分化。在敲除KLF2后，他们观察到产生了异常的细胞状态集合。

他们发现，KLF2就像一个分子护栏，可以防止这种异常的CD8 T细胞分化。沉默KLF2促使CD8 T细胞沿着不同的分化路径发展，引导它们远离杀伤性T细胞，进入一种称为衰竭的功能失调状态，这种状态会降低这些细胞对抗感染和控制肿瘤进展的有效性。

KLF2可阻止急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染中CD8 T细胞的异常分化

Joshi 将这一发现比作一辆汽车从高速公路切换到乡村公路。在感染或肿瘤中，我们希望CD8 T细胞沿着高效、直接的高速公路成为有效的杀伤性T细胞。但在癌症中，CD8 T细胞会从匝道驶出并最终出现在乡村道路上，这使它们在对抗癌症的斗争中的影响力降低。KLF2是独一无二的，因为CD8 T细胞需要它来忽略匝道并继续在高速公路上行驶。

澄清规则为研究开辟了新途径

虽然这项研究不会直接导致用于治疗感染或疾病的新疗法，但它将使研究人员更好地了解免疫系统遵循的规则。研究人员如今更清楚地知道，在开发治疗方案时，应该拉动哪些杠杆来做出更有效的选择，以防止T细胞遵循功能衰竭的路线，并推动它们继续进行良好的斗争。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Eric Fagerberg et al, KLF2 maintains lineage fidelity and suppresses CD8 T cell exhaustion during acute LCMV infection, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adn2337.