靶向薄荷素是治疗易感急性白血病亚型的一种有前景的策略

最近发表在《自然》杂志上的两项研究集中于薄荷素抑制剂Revumenib(SNDX-5613)在KMT2A(组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A)重排或NPM1(核磷脂1)突变的急性髓系白血病中的临床疗效。这些研究表明，薄荷素抑制及其对长期暴露于Revuminib的获得性抵抗力是未来治疗的关键，强调了薄荷素作为当前白血病治疗具有挑战性和前景的靶点的作用。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01627-w

近日，来自马尔堡菲利普斯大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Targeting menin: a promising therapeutic strategy for susceptible acute leukemia subtypes”的文章，该研究揭示了靶向薄荷素是治疗易感急性白血病亚型的一种有前景的策略。

KMT2A突变见于80%的急性淋巴细胞白血病(ALL)，与NPM1相关的突变一起出现在30%的急性髓系白血病、淋巴细胞性白血病或混合型白血病(AML)中。KMT2A是一个很好的表观遗传调节子，它结合了代表淋巴母细胞增殖的HOX(同源盒)基因的启动子序列。这些基因通常在分化的细胞中不表达。

发生的KMT2A突变会导致与薄荷素的结合稳定，从而共同结合HOX的启动子区域。从而触发HOX基因及其DNA结合辅因子Meis1(Homeobox Protein Meis1)的转录，失控的增殖和进一步的白血病转化。此外，在NPM1突变的AML中，KMT2A-menin的协同作用促进了Hox和Meis1介导的白血病相关基因的转录。

Issa和他的同事的研究小组对携带重排KMT2A或突变的NPM1的白血病患者进行了薄荷素抑制剂Revumenib的首次临床试验。阻断Menin-KMT2A的协同作用能够破坏致癌KMT2A野生型或融合复合体与染色质的结合。这项研究能够确定安全性、最大耐受量、推荐的阶段剂量2、药动学和药效学。

瑞文米尼的临床疗效及其对突变脑膜的亲和力丧失

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与MEN1基因编码的蛋白质相关的新过程和表观遗传调控的发现应包括在下一代针对肾病参与者的特定药物的设计中，并进一步改进能够在表观遗传水平上作用于MEN1/Menin调控的物质的设计。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Pietro Di Fazio et al. Targeting menin: a promising therapeutic strategy for susceptible acute leukemia subtypes. Signal Transduct Target Ther. 2023 Oct 11;8(1):384. doi: 10.1038/s41392-023-01627-w.