Cell：先导编辑+AI，全面解析ATM基因所有点突变的功能

大规模平行测序技术已彻底改变了遗传疾病或癌症的基因诊断，但意义未明突变（Variants of Uncertain Significance，VUS）数量不断增加，仍是临床遗传学面临的一大挑战。

对于像 ATM 基因或 BRCA1/2 这样较大的基因，对其所有的意义未明突变（VUS）进行全面试验评估，尤其具有挑战性，因为一个基因的突变数量往往会随着基因大小的增加而增加。在这些大片段基因中，ATM 基因突变尤其经常被不同的临床实验室做出不同的解读。

ATM 基因的全称是共济失调毛细血管扩张突变基因（ataxia telangiectasia-mutated gene），它是调控 DNA 损伤应答的关键基因，其编码蛋白在 DNA 双链断裂时作为主开关分子以激活下游信号通路调控细胞周期检查点与修复机制。ATM 基因最早在共济失调毛细血管扩张综合征（A-T）患者中发现，ATM 基因的纯合功能缺失突变会导致该疾病，而其杂合功能缺失突变则表现出电离辐射敏感性和癌症易感性。

近日，延世大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Functional assessment of all ATM SNVs using prime editing and deep learning 的研究论文。

该研究利用先导编辑（Prime Editing）和深度学习（Deep Learning）对 ATM 基因所有可能的 27513 种单核苷酸突变（SNV）进行了全面功能评估，并开发了一种深度学习模型——DeepATM，能以前所未有的高精度预测 SNV 的功能效应。 

共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM）是一个有着 63 个外显子的大基因，在 DNA 损伤应答中发挥着关键作用，其纯合功能缺失突变会导致共济失调毛细血管扩张综合征，杂合功能缺失突变则会增加乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌和前列腺癌等多种癌症风险，并影响癌症患者预后。

因此，对 ATM 基因中所有可能的单核苷酸突变（SNV）进行功能评估，在临床上具有重要价值，可用于预测癌症风险、诊断共济失调毛细血管扩张综合征、制定癌症治疗方案，以及预测携带 ATM 突变的癌症患者的预后。

然而，解读 ATM 基因突变的功能影响仍然颇具挑战性，因为其中大多数属于意义未明突变（VUS）。

在这项最新研究中，研究团队全面评估了 ATM 基因中所有可能的 27513 种单核苷酸突变（SNV）的功能。

通过使用先导编辑（Prime Editing）技术，研究团队在 PPAR 抑制剂奥拉帕利（Olaparib）存在的情况下，对 23092 个 SNV 对细胞适应性的影响进行了实验评估，从而确定了发挥关键作用的氨基酸残基。

利用癌症遗传学数据和英国生物样本库（UK biobank）的数据，研究团队发现，这些研究结果有助于评估癌症风险和预后。研究团队还进一步开发了一种深度学习模型——DeepATM，它能以前所未有的高精度预测其余 4421 个 SNV 的功能效应。

该研究的亮点：

对 ATM 基因中所有 27513 种可能的编码单核苷酸突变（SNV）进行功能评估；

鉴定激酶结构域中不能容忍错义突变的氨基酸残基；

在英国生物样本库队列中鉴定出 382 个与癌症相关的高风险 ATM SNV；

通过评估 ATM 功能可预测癌症预后。

总的来说，对 ATM 基因突变的全面评估有助于精准医疗，并为解决其他基因中的意义未明突变（VUS）提供了框架。