Nature Aging：肠道特异性端粒酶可延长端粒并延缓全身衰老

端粒是真核细胞线性染色体的末端结构，在细胞复制过程中起保护作用，避免DNA受到损伤，并且像帽子一样有效防止染色体间末端重组、融合和染色体退化。

在细胞有丝分裂的过程中，端粒会随着分裂次数的增加逐渐缩短，当端粒缩短到一定程度时便无法继续维持染色体的稳定，从而导致细胞功能障碍直至死亡。因此端粒缩短也被认为是衰老的标志，而端粒酶可以防止端粒缩短。

与人类一样，斑马鱼肠道是端粒缩短速度最快的器官之一，在正常衰老的斑马鱼中和会导致过早衰老的端粒酶突变体的斑马鱼中会引发早期组织功能障碍。然而，端粒依赖的单个器官（肠道）衰老是否会导致全身衰老目前尚不清楚。

2023年5月4日，法国尼斯癌症与衰老研究所的 Miguel Godinho Ferreira 教授团队在 Nature Aging 期刊发表了题为：Gut-specific telomerase expression counteracts systemic aging in telomerase-deficient zebrafish 的文章。

该研究发现，肠道中组织特异性端粒酶的表达可防止端粒缩短并挽救端粒酶缺陷介导的过早衰老，并且可以延长端粒酶缺陷的斑马鱼40%的寿命，同时改善自然衰老。

为了研究端粒依赖性肠道衰老如何影响生物体，研究人员构造了一个斑马鱼转基因品系，该品系包含 Cre 诱导型斑马鱼tert转基因，由tert+/-遗传背景中的肠细胞特异性fabp2启动子驱动。

为了测试tert转基因的表达是否可以防止端粒缩短，研究人员对 9 个月大的斑马鱼肠道样本进行了端粒限制性片段分析，结果发现与对照组相比，tert敲除组血细胞的端粒长度显著减少。尽管由fabp2启动子驱动的tert回补DNA的表达并未将端粒长度恢复到野生型水平，但tert转基因的诱导也显著延长了tert敲除组斑马鱼端粒长度。

随后通过转录组学和代谢组学分析，确定了端粒酶表达可以挽救tert敲除斑马鱼的全身衰老症状。具体来说，端粒酶表达可以改善肠道菌群失调、全身组织退化以及造血系统衰老等。

接下来研究人员测试了肠道中端粒酶的表达是否会影响斑马鱼的寿命 ，发现tert敲除组斑马鱼的端粒缩短，且平均寿命缩短至12-18个月，而对照组斑马鱼的平均寿命超过42个月。

值得注意的是，延缓肠道衰老可以将tert敲除组斑马鱼的平均寿命延长约 40%。然而，肠道中的端粒酶表达不足以将预期寿命完全延长到健康对照水平，这表明其他器官中的端粒缩短可能在后期也受到限制。

总而言之，该研究证明了tert敲除斑马鱼肠道特异性端粒酶的表达可延缓肠道衰老，进而改善整个生物体的健康状况，包括改善肠道微生物群失调和延缓多个器官的衰老。因此，肠道端粒依赖性衰老控制着整个生物体的衰老。