Transl Psychiatry最新研究借助类器官揭示可卡因如何搅乱胎儿大脑神经发育、引发炎症

在日常生活中，大家都清楚地认识到孕期的健康状况对于胎儿的正常发育起着关键作用。然而，值得警惕的是，孕期接触可卡因这一情况，正逐渐成为公共卫生领域不容忽视的问题。尽管我国一直严厉打击毒品犯罪，但近年来，受国际毒品形势等多种因素影响，孕期使用可卡因的潜在风险依然存在，且在局部地区或特定群体中偶有出现相关案例。

可卡因作为一种被严格管控的精神活性兴奋剂，一旦孕妇在孕期接触，会对胎儿的大脑发育产生一系列不良影响。在临床观察和研究中发现，那些在孕期母体接触过可卡因的孩子，出生后可能面临语言发育迟缓、注意力难以集中、行为表现异常，以及认知和工作记忆方面存在障碍等诸多问题。由于在获取胎儿组织不仅面临技术上的困难，同时也涉及到严格的伦理规范和法律法规限制，因此深入研究可卡因对人类神经发育的影响充满挑战。

近期，发表于Transl Psychiatry的一项研究Cocaine perturbs neurodevelopment and increases neuroinflammation in a prenatal cerebral organoid model利用人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的大脑类器官，构建了早期孕期接触可卡因的模型，揭示孕期接触可卡因对神经发育的影响机制提供了新的思路和方法。

研究人员使用人类iPSC细胞系HPSI1213i-babk_2衍生的大脑类器官，在类器官发育第36天，用25 μM盐酸可卡因处理48小时，随后停药24小时，模拟孕期binge-intoxication事件。

研究结果令人担忧。在细胞组成比例方面，可卡因处理后，类器官中神经干细胞（RG）和增殖性神经干细胞（PRG）细胞比例似乎增加，而中间祖细胞（IP1）和未成熟神经元（IN）细胞比例减少。基因表达层面，大量基因的表达受到影响。1180个基因在单个细胞簇中上调，230个基因在两个或更多细胞簇中上调；900个独特基因在单个细胞簇中下调，142个基因在两个或更多细胞簇中下调。这些差异表达基因参与的功能也发生改变，上调基因多富集于代谢途径，而下调基因与中枢神经系统发育和细胞增殖调控相关。

图 1：scRNAseq对36天龄大脑类器官中可卡因作用的表征

进一步探究发现，可卡因显著影响神经可塑性、发育信号和神经炎症。它使神经元可塑性相关基因FOSB、FOS、JUNB和JUND等表达增加，同时改变了相关信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）表达增加。一些与神经发育相关的基因，如ID1、ID2、ID3、ID4、MSX1、HES1、HES5等表达下调，提示神经发育可能受到阻碍。而且，可卡因暴露导致类器官中类似星形胶质细胞（AS2）的激活，多种与反应性星形胶质细胞、炎症反应和氧化应激相关的基因表达上调。

图 2：可卡因改变神经可塑性、发育信号和神经炎症状态

从表观遗传角度来看，可卡因会重塑表观遗传景观。它增加了多种表观遗传调节因子的表达，如染色质重塑因子、组蛋白甲基转移酶等。通过单细胞染色质可及性测序（scATACseq）发现，可卡因处理后，细胞中存在大量差异可及区域（DARs），转录起始位点、启动子和DNase I超敏感位点的全局可及性降低。

图 3：可卡因介导的表观遗传景观重塑

细胞间通讯方面，借助CellChat分析发现，可卡因处理后，类器官细胞间的相互作用和信号通路发生显著变化。一些信号通路如Midkine（MDK）、Pleiotrophin（PTN）等的信号传递增强，且细胞间的配体-受体相互作用也有所改变。

图 4：可卡因介导的大脑类器官中细胞通讯的改变

总的来说，该研究利用人类iPSC衍生的大脑类器官，深入揭示了孕期接触可卡因对神经发育的影响。可卡因通过改变基因表达模式、影响神经可塑性、干扰神经发育信号以及引发神经炎症等，严重扰乱大脑的正常发育和成熟。这一研究为我们理解可卡因对胎儿大脑发育的危害提供了重要依据，让我们对孕期健康有了更深入的认识，再次提醒人们重视孕期接触可卡因这一严峻问题。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Davis JL, Kennedy C, McMahon CL, et al. Cocaine perturbs neurodevelopment and increases neuroinflammation in a prenatal cerebral organoid model. Transl Psychiatry. 2025;15(1):94. Published 2025 Mar 26. doi:10.1038/s41398-025-03315-5