《自然》双重磅：血脂忽高忽低，心脏更易告急！两篇论文揭示间歇性高血脂改造巨噬细胞和中性粒细胞、促进动脉粥样硬化背后机制

剑桥大学团队发表在《自然》杂志上的一项研究却提醒我们，高脂血来得早，意味着动脉粥样硬化同样会提前到来。更令人意外的结果是，比起持续高血脂，血脂忽高忽低竟然是更加危险的。间歇性高血脂会改变主动脉驻留巨噬细胞的表型，加速动脉粥样硬化。

同期，巴黎西岱大学团队发表的另一项研究则发现，间歇性高血脂会促进炎症信号和中性粒细胞生成，中性粒细胞浸润和外陷阱释放加剧了动脉粥样硬化。

血脂“过山车”竟然更危险？！有些不定期服用他汀降脂的人，心脏病风险仍然是升高的，这两项研究或许就是答案。

论文题图

让我们先来讲讲剑桥团队的研究。

总的来说，心血管事件的风险与人一生中累积暴露的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平有关，和暴露于LDL-C的时间也有关。有研究发现，LDL-C的波动与ASCVD结局存在关联。但这些因素之间的关系并不明确。

为了搞清楚其间的联系，剑桥的研究者们设计了一种新的饮食诱导动脉粥样硬化实验方案，在实验中，通过高脂的西式饮食喂养来给小鼠造成高血脂环境，喂养时机则分散到小鼠一生的不同时间，保持小鼠胆固醇暴露总量（时间曲线下面积）不变。

给动脉粥样硬化易感小鼠间歇喂食西式饮食（iWD）；对照组则在10周后开始持续西式饮食（cWD），实验均从6周龄开始

由于两组小鼠的胆固醇负荷是一致的，实际喂养下来，小鼠们的体重、心率、血压、血浆皮质酮的水平也基本一致，研究者猜测，两组小鼠的动脉粥样硬化程度应该差不多。

但实际检测的结果让研究者们大跌眼镜，间歇高脂的小鼠动脉粥样硬化斑块大小竟然远超持续高脂小鼠！间歇高脂小鼠的斑块中，凋亡碎片更多、坏死核心更大。

间歇高脂小鼠斑块远比持续高脂小鼠大

另外，研究者还发现，在22周开始间歇高脂饮食，相较6周就开始间歇高脂，小鼠长出的动脉粥样硬化斑块更小。

总之，高脂早比晚危险，间歇高脂比持续高脂危险。

为什么会这样呢？

动脉粥样硬化斑块的形成离不开巨噬细胞，研究者们自然将目光转移到的巨噬细胞上。在高脂饮食开始三周左右时，小鼠们的斑块大小差异还没有很大，因此研究者选择了这个时间点进行了一次检查。

RNA测序结果显示，两组小鼠的巨噬细胞基因表达差异颇大，有746个差异表达基因（DEG），其中尤为值得关注的是缺陷的自噬通路，自噬能够限制小鼠斑块炎症、坏死和进展。

此外，研究者还发现了几个与缺陷自噬相关的调节巨噬细胞胞葬作用的基因，这也很符合在间歇高脂小鼠斑块中发现的凋亡碎片增加等现象。

看来，是巨噬细胞变了。

尤其是一种LYVE1⁺巨噬细胞，它原本是起着动脉粥样硬化保护的作用，但在间歇性高脂的刺激下，自噬、胞葬相关基因，以及与人类ASCVD相关的许多基因表达发生了改变，让它走上了促动脉粥样硬化的不归路。研究者还发现参与肌动蛋白细胞骨架组织的特定基因，如NRP1也参与巨噬细胞的促动脉粥样硬化，这是全新的发现。

等等，这么一看，好像动脉粥样硬化的发展不止和胆固醇暴露总量有关系？间歇高脂小鼠和持续高脂小鼠同样的暴露量，但前者还是病得更重了。

研究者猜测，在积累的暴露总量之外，暴露的时间点也很重要，生命早期暴露于胆固醇是更危险的。

研究者们调取了芬兰青年心血管风险研究（YFS）的数据，这项研究已经持续多年，提供了跨越漫长生命周期的颈动脉超声数据可供分析。超过2千人的数据分析显示，成年前接触的非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平对中年时斑块结局的影响超过一半。

巴黎西岱大学团队的研究方法很类似，也是给小鼠间歇性喂食高脂饮食，发现这比持续高脂饮食更促进动脉粥样硬化形成。

同样血脂水平，间歇高脂小鼠斑块大得多

与剑桥团队不同的是，他们更关注的是中性粒细胞。有研究发现，在动脉粥样硬化形成早期，循环白细胞、尤其是中性粒细胞也具有重要作用。

实验中观察到，停止高脂饮食会下调RUNX1，促进骨髓祖细胞炎症信号传导；高脂饮食再暴露促进了IL-1β分泌，进而导致了循环中粒细胞运输趋化因子和中性粒细胞计数显著增加。中性粒细胞浸润动脉粥样硬化斑块并释放外陷阱，加速了斑块的形成。

这两项研究都强调了血脂忽高忽低的坏处，尤其是对那些正在服用降脂药物的人群，即使胆固醇水平下降，或许也不应该轻易停药，因为停药带来的血脂反弹或许疾病风险更高。