Cell Rep：细胞代谢或能调节病理性和调节性T细胞之间的命运决策

2020年3月14日 讯 /生物谷BIOON/ --自身免疫性疾病患者体内两种免疫系统T细胞之间往往会发生失衡，比如多发性硬化症、炎性肠病和风湿性关节炎等，患者体内介导慢性炎症的破坏性Th17细胞水平会升高，而移植炎性反应且在自身免疫性疾病中扮演关键角色Treg细胞（调节性T细胞）的水平则会下降，这两种细胞均来自相同的前体细胞，即原始的CD4 T细胞，其开始向Th17细胞或Treg细胞转变是由相同的信号开始的，随后决定命运的时候到来了，这就好像一个岔路口一样，其会瘾大CD4 细胞要么转变成为炎性T细胞，要么转变成为调节性T细胞。

图片来源：University of Alabama at Birmingham

日前，一篇发表在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员进行临床前研究揭示了细胞代谢在调节细胞命运决定上扮演的关键角色，这一决定往往发生在CD4 T细胞激活的早期阶段，这或许就提出了一种可能性，即通过操控T细胞的代谢或许就有望提供一种新型潜在的治疗性干预措施，从而调节慢性自身免疫性疾病患者机体中致病性Th17细胞和Treg细胞之间的平衡。

当被激活时，T细胞就会快速增加代谢来满足分化所需要的能量需求，这种代谢包括糖酵解和线粒体的氧化磷酸化作用（OXPHOS），目前研究者并不清楚OXPHOS对Th17细胞分化的确切作用。研究者发现，Th17细胞分化期间，ATP关联的线粒体呼吸作用对于调节糖酵解和TCA循环代谢非常重要，值得注意的是，其对于通过Th17促进中枢神经系统炎症也非常必要，这正如对多发性硬化症小鼠模型的研究结果一样。

在实验性自身免疫性脑炎小鼠模型中，Th17细胞会促进小鼠疾病的进展，为了开展这项试验，研究者利用Th17极化的细胞因子组合对已经收获的CD4 T细胞进行分化作用，其中一组为极化控制，另一组则在寡霉素(oligomycin)存在的情况下进行极化，寡霉素是线粒体OXPHOS的抑制剂，随后T细胞会被转移到实验性小鼠体内，在极化状态下利用寡霉素来处理接受T细胞的小鼠就能明显减缓其疾病的发生及严重性表现，当移植后两组T细胞均有表现出明显的增殖。

在机械实验中，研究人员详细描述了在寡霉素存在或不存在时计划细胞之间早期分子事件的差异，这其中就包括是上调或下调的基因集，Th17细胞或Treg细胞标志物的存在或缺失，Th17细胞分化所需要的转录因子的表达，以及在T细胞受体信号中扮演关键角色的基因产物的表达。在一项实验中，CD4 T细胞暴露于存在寡霉素的Th17极化状态下仅会在前24小时出现，随后其就会被清洗掉并在允许极化的条件下继续分化，这种短暂暴露于寡霉素的效应就会使得T细胞缺失Th17标志物，同时表现出Treg细胞的特征，包括Foxp3的表达，因此，早期短暂暴露于寡霉素就决定了Foxp3的命运。

最后研究者Harrington说道，抑制线粒体的OXPHOS或能去除多发性硬化症小鼠模型的Th17致病性，同时在Th17状态下产生功能性抑制性的Treg细胞。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Boyoung Shin, Gloria A. Benavides, Jianlin Geng, et al. Mitochondrial Oxidative Phosphorylation Regulates the Fate Decision between Pathogenic Th17 and Regulatory T Cells, Cell Reports (2020). DOI:10.1016/j.celrep.2020.01.022