Cell子刊：抑郁症的“代谢开关”，南京医科大学鲁明/杜仁红发现CCR5让小胶质细胞疯狂吞噬突触
来源：iNature 2026-08-05 11:04
本研究阐明了小胶质细胞内由CCR5介导的免疫-代谢-转录信号轴，该通路是抑郁样行为中突触损伤的内在机制，为疾病干预提供潜在治疗靶点。
抑郁症与小胶质细胞活化相关，但确切的触发因素及下游通路尚不明确。
2026年7月29日，南京医科大学鲁明、杜仁红共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为CCR5 drives glucose metabolic reprogramming to control microglial synaptic pruning via histone lactylation in a mouse model of depression的研究论文。
通过对人血液样本开展单细胞RNA测序，研究发现重度抑郁症患者体内CCL5-CCR5信号轴表达上调。利用慢性社会挫败应激小鼠模型，研究证实CCR5在活化的海马小胶质细胞中特异性升高。小胶质细胞特异性敲除CCR5可改善抑郁样行为，并抑制小胶质细胞活化。
机制层面，CCR5与VHL结合能够稳定HIF-1α，促使小胶质细胞代谢转向有氧糖酵解。该代谢重编程引发乳酸蓄积，进而诱导组蛋白H4赖氨酸12位乳酸化修饰（H4K12la）。
全基因组图谱分析显示，补体基因启动子区域富集H4K12la可促进补体基因转录，最终造成小胶质细胞过度吞噬神经元树突棘，引发突触丢失。抑制糖酵解或外源性补充乳酸，能够分别逆转或模拟病理性突触修剪以及抑郁样行为。
本研究阐明了小胶质细胞内由CCR5介导的免疫-代谢-转录信号轴，该通路是抑郁样行为中突触损伤的内在机制，为疾病干预提供潜在治疗靶点。
重度抑郁症（MDD）是全球范围内主要的致残原因，但其潜在的分子与细胞机制尚未得到充分阐明，进而限制了治疗策略的研发。越来越多证据表明，神经免疫失调在MDD发病机制中发挥关键作用，小胶质细胞活化以及后续促炎反应是抑郁状态大脑的核心特征。
然而，促使小胶质细胞进入致病状态的初始诱因，以及活化小胶质细胞诱发神经元与突触损伤的确切机制，仍尚不明确。
代谢重编程是免疫细胞应对外界刺激的标志性特征。作为大脑主要的固有免疫细胞，小胶质细胞会发生动态代谢重编程，最为典型的是向有氧糖酵解转变；在病理信号刺激下，该过程为效应功能与炎症反应提供能量。
小胶质细胞的这类代谢适应性改变被不断证实与神经精神疾病相关。但在抑郁症中，代谢重塑如何被调控，以及通过何种分子通路造成特定神经病理损伤，在很大程度上仍属未知。近期，组蛋白乳酸化被证实是一种直接连接糖酵解代谢与基因转录的调控机制：乳酸可作为组蛋白修饰底物，促进靶基因表达。该代谢-转录轴是否在小胶质细胞中发挥作用、介导小胶质细胞在抑郁症中的病理功能，尚不明确。
缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是调控代谢由氧化磷酸化向糖酵解转换的核心转录因子。常氧环境下，HIF-1α蛋白会在氧气存在时快速降解，经典调控通路为vonHippel-Lindau（VHL）蛋白水解通路。氧依赖性脯氨酰羟化酶结构域（PHD）酶对HIF-1α保守脯氨酸残基（Pro402与Pro564）进行羟基化修饰。
该羟基化位点形成VHL高亲和力结合区域；VHL作为E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，结合羟基化的HIF-1α，介导其发生多聚泛素化并被蛋白酶体快速降解。这套精密调控的信号轴对于维持正常氧稳态至关重要；通路失衡将造成HIF-1α持续稳定，进而促进有氧糖酵解。
图形摘要（摘自Cell Reports ）
本研究整合MDD患者无偏倚单细胞转录组分析与小鼠模型功能实验，证实趋化因子CCL5-CCR5信号轴是抑郁症中显著上调的通路。借助小鼠细胞类型特异性干预手段，研究证实海马小胶质细胞CCR5是产生抑郁样行为的必要且充分条件。
机制上，CCR5激活后通过与VHL相互作用稳定HIF-1α，推动代谢向糖酵解方向转变并生成乳酸。乳酸进一步诱导小胶质细胞内组蛋白H4赖氨酸12位乳酸化（H4K12la），引起补体基因转录上调，最终诱发过度突触修剪。
本研究证实CCR5是抑郁症相关病理进程的上游调控分子，并揭示一条免疫-代谢-转录通路，阐释小胶质细胞介导抑郁症突触损伤的分子机制。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117749
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