J Control Release：聚合物纳米平台增强巨噬细胞中的cGAS-STING途径，增强肿瘤免疫治疗的吞噬作用

免疫疗法是一种很有前景的癌症治疗方法，,然而，免疫抑制肿瘤微环境(iTME)通过直接促进癌细胞增殖或间接抑制T淋巴细胞的活化等方式，显著限制了治疗效果。在iTME中，肿瘤相关巨噬细胞(tam)占很大比例，约占全部免疫细胞的50%。然而，据报道，tam中表达的信号调节蛋白α (SIRPα)作为一种识别朋友和敌人的受体蛋白，通过与细胞膜表面的配体分化簇47 (CD47)结合来保护肿瘤细胞免受吞噬。

因此，阻断SIRPα/CD47可以重新唤醒肿瘤细胞中巨噬细胞的吞噬作用，这有利于CD47拮抗剂在临床试验中的开发和应用。虽然前景光明，但当作为单一疗法使用时，全身大剂量输注CD47抑制剂可能会引起明显的副作用，因此，有必要通过多种策略的协调调节来解决这些问题，从而使SIRPα/CD47免疫疗法的进一步临床应用成为可能。

干扰素基因刺激因子(STING)的激活在激发宿主先天免疫中起着至关重要的作用，该过程一般包括以下几个步骤:首先，细胞质中异常暴露的dsDNA被环GMP-AMP合成酶(cGAS)识别，该合成酶催化鸟苷三磷酸(GTP)和腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)形成二级信使2 ' 3 '环GMP-AMP (cGAMP)。其次，cGAMP与STING结合，启动其构象变化和激活。第三，激活TANK结合激酶1 (TBK1)和干扰素调节因子3 (IRF3)的下游信号，促进I型干扰素(IFN-β)的分泌，建立有效的自然免疫应答。

为了实现STING激活介导的抗肿瘤免疫，包括环二核苷酸(cdn)小分子模拟物在内的STING激动剂已被广泛开发。然而，游离cdn有明显的缺点，包括清除速度快、细胞内化不良和全身毒性，这限制了其在临床前和临床试验中的疗效。通过改变CDN治疗的药代动力学、生物分布和细胞质传递，智能纳米技术的发展是解决这些挑战的必要条件，从而产生有希望的临床前应用。

图片来源： https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.07.039

近日，来自郑州大学第一附属医院医学研究中心的研究者们在J Control Release.杂志上发表了题为“A polymeric nanoplatform enhances the cGAS-STING pathway in macrophages to potentiate phagocytosis for cancer immunotherapy”的文章，该研究不仅建立了STING通路与细胞代谢之间的重要联系，而且为癌症治疗提供了潜在的组合策略。

免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(tam)在肿瘤组织中占很大比例，并显著阻碍免疫功效，此外，tam中表达的信号调节蛋白α (SIRPα)与巨噬细胞活化和吞噬作用负相关，导致免疫监视逃逸。为了解决这些困难，研究者设计了一种甘醇修饰的、ph响应的纳米平台，该平台具有雷西喹mod (R848)和2 '，3 '环GMP-AMP (cGAMP)共包(命名为M-PNP@R@C)，以极化TAMs并降低SIRPα的表达。

R848和cGAMP的共同递送协同促进tam从抗炎M2表型向促炎M1表型极化，从而增强抗肿瘤免疫治疗。值得注意的是，在tam中激活cgamp介导的干扰素基因刺激因子(STING)可显著下调SIRPα的表达，并与CD47抗体协同双重阻断CD47-SIRPα轴。单细胞RNA测序进一步分析表明，STING激活通过调节细胞内脂肪酸氧化代谢下调SIRPα。

治疗时间表示意图

图片来源： https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.07.039

体内研究表明，M-PNP@R@C在黑色素瘤移植肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长，具有有效的抗肿瘤免疫反应。在与抗CD47协同作用后，SIRPα/CD47轴的双阻断策略可显著抑制肺转移。CD47和程序性死亡配体-1抗体联合治疗三重免疫检查点阻断后，观察到延长的生存率。总之，本研究对STING通路在巨噬细胞免疫治疗中的潜在作用提供了独到的见解，从而为癌症治疗提供了潜在的组合策略。

M-PNP@R@C用于b16f10荷瘤小鼠肿瘤免疫治疗的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.07.039

综上所述，本研究表明 STING途径在先天免疫和适应性免疫之间起着桥梁作用，在B16F10荷瘤小鼠模型中，M-PNP@R@C成功将R848和cGAMP传递到肿瘤部位，抑制肿瘤生长。通过增加CD8+/Treg比率，产生免疫原性TME，从而产生有效的抗肿瘤免疫应答。

M-PNP@R@C与aPDL1、aCD47联合后，不仅抑制肿瘤生长，而且延长小鼠存活时间。该研究不仅建立了STING通路与细胞代谢之间的重要联系，而且为癌症治疗提供了潜在的组合策略。纳米药物由于其简单的合成程序和制备技术、良好的重复性以及大规模生产的可行性，也具有临床转化潜力。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Yongjuan Li et al. A polymeric nanoplatform enhances the cGAS-STING pathway in macrophages to potentiate phagocytosis for cancer immunotherapy. J Control Release. 2024 Jul 24:373:447-462. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.07.039.