Curr Biol：揭示癌细胞抵御化疗背后的新型分子机制

近日，一篇发表在国际杂志Current Biology上题为“Cortical tension drug screen links mitotic spindle integrity to Rho pathway”的研究报告中，来自新南威尔士大学等机构的科学家们通过对人类细胞系进行研究发现，癌细胞能激活一种产生驱动力的机制来在癌症疗法中存活下来。

癌症是一种非常复杂的疾病，其细胞拥有多种方法能躲避癌症疗法的攻击；如今研究人员首次揭示了癌细胞是如何绕过常用的癌症疗法的，以及如何开发靶向性药物来帮助抵御癌症；研究者发现，癌细胞能激活一种产生驱动力的拯救机制，从而稳定负责细胞分裂的必要细胞结构，并对化疗效应产生一定的耐受性。研究人员希望能利用这一研究发现来改善癌症治疗，而且目前他们已经成立了一家公司来开发专门靶向作用这一机制的特殊药物。Peter Gunning教授说道，我们发现，癌细胞能利用称之为细胞皮层（cell cortex）的细胞边缘所提供的机械力来克服化疗所产生的影响，而化疗则能阻断细胞在细胞分裂期间分离染色体的能力；如今研究人员理解了癌细胞用来躲避化疗毒性效应的精确通路，这或许就为改善癌症治疗打开了一扇大门。

在细胞分裂或有丝分裂过程中，微管（细胞内部微小的管状结构）或能作为手臂来均匀地分离遗传物质并确保子代细胞的成功产生，癌细胞的分裂速度要比正常细胞快得多，因此利用抗微管化疗药物来靶向作用这些结构或许通常能被用来抑制癌细胞的生长。研究者Gunning表示，抗微管化疗通常能将机械臂分成多个中心，并将染色体拉向多个方向而不是正常的两个方向，由此所产生的混乱就会阻断染色体正确分离到两个子代细胞中并诱导细胞凋亡或者发生程序性细胞死亡。

在高剂量的化疗中，这或许是非常有效的，但在较低的暴露剂量下，这或许就是一个核心问题，尤其是当进入实体瘤内部，或者当化疗剂量由于患者的毒性而必须减少时，这时癌细胞就会激活一种拯救机制。如今研究人员知道这一机制的产生是因为癌细胞激活了一种能识别微管碎片的型号，并诱发机械臂结构伸向细胞边缘，并拉动细胞皮层结构来使碎片重新组合在一起。这或许就能促使机械臂结构稳定并产生必要的驱动力来物理性地抓住并将染色体拉入每个子代细胞中，并能确保癌细胞的繁殖。

图片来源：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(23)01268-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS096098222301268X%3Fshowall%3Dtrue

当研究人员注意到一种能靶向作用微管的特殊药物组合后，他们最初怀疑的机制或许存在，而这种药物组合能增强儿童神经母细胞瘤的化疗效果；但为了确切理解其是如何发挥作用的，研究人员就需要利用先进的成像技术来观察其作用机制；研究者Gunning说道，我们需要再细胞分裂过程中对癌细胞进行良好地成像，从而实时观察其染色体、微管和细胞结构的变化，这或许让我们非常惊讶，因为我们并没有预料到癌细胞的这种机制能以这种方式被用来克服癌症治疗，但我们看到其就在眼前发生了。而这种机制很有可能是细胞生物学的一种基本组成部分。

如今研究人员认为这是一种后备机制，其允许任何细胞来克服少量的微管破坏，并能确保其能生存，而癌细胞恰好能用其来避开抗微管的化疗手段；研究人员将会重点关注开发能与当前化疗制剂联合使用的药物，从而来克服癌细胞的耐受机制，但首先，在进入临床前研究并最终用于患者之前，他们需要在未来几年里改善药物在动物模型中的活性。

最后，研究者表示，通过攻击由癌细胞所构建的驱动力产生“机器”，我们希望能够让癌症疗法更加有效地发挥作用，实际上，如今研究人员已经成立了一家公司，其能允许他们开发攻击这种癌细胞挽救机制所需的药物，从而促使抗微管化疗能更加有效地发挥作用，并有望改善患者的预后。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Dejiang Wang，Yao Wang，Xiangjun Di, et al. Cortical tension drug screen links mitotic spindle integrity to Rho pathway, Current Biology (2023). DOI:10.1016/j.cub.2023.09.022