J Exp Clin Cancer Res：驱动结直肠癌发生的p16基因或有望成为开发新型靶向性疗法的潜在靶点

结直肠癌是第四大最常见和第二大最致命的癌症类型，目前研究人员并不是非常清楚结直肠癌到底是如何发生的，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上题为“Functional characterization of age-dependent p16 epimutation reveals biological drivers and therapeutic targets for colorectal cancer”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究发现，沉默基因p16的表达（即使DNA自身并未发生改变）会驱动动物模型机体中结直肠癌的进展。

文章中，研究人员揭示了一种新型策略，其或能帮助减少携带肿瘤的小鼠机体中肿瘤的生长并改善其生存，这或许就为开发治疗携带基因p16改变患者的新型靶向性疗法提供了一定的可能性。研究者Lanlan Shen教授说道，多年的研究结果表明，人类结直肠癌的发生往往是分步骤的，首先，一个基因突变会导致良性息肉的形成，小块的细胞会在结肠内壁生长，随后，第二个基因的改变会驱动良性息肉转变为恶性或癌症生长，目前这一过程还未得到很好的研究，截止到目前为止，研究人员还没有开发出一种能再现人类癌症的动物模型。

这项研究中，研究人员开发出了首个胰腺癌动物模型，其能模拟人类疾病的进展过程，利用这一模型，研究人员调查了第二个名为p16基因的特殊改变以及其对结直肠癌生长的影响效应。正常情况下，p16基因能抑制肿瘤生长，但随着机体年龄增长，p16基因就会被沉默表达；衰老是结直肠癌的最大风险因素，p16的沉默表达会经常在结直肠癌中被发现，这或许就能解释为何相比年轻人而言老年人更容易患上这种癌症了。在这种情况下，p16并不会被基因自身DNA序列的突变所沉默，而是会通过一种称之为表观遗传学突变（epimutation）的不同过程所沉默，表观遗传学突变是一种特殊的化学修饰过程，比如在基因中添加或去除一个甲基化基团，这种化学修饰或甲基化就好像一个开关一样，在添加甲基化基团时会关闭p16基因，而在移除甲基化基团时则会开启该基因的表达，从治疗的角度来讲，这一点很重要，因为不像难以逆转的突变，表观遗传学突变在本质上是可逆的。

驱动结直肠癌发生的p16基因或有望成为开发新型靶向性疗法的潜在靶点。

图片来源：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2023). DOI:10.1186/s13046-023-02689-y

研究者Shen说道，在我们所开发的动物模型中，首次纳入了一种称之为Apc的遗传突变，其会启动良性肿瘤的生长和表观遗传学的改变（p16基因的甲基化）；我们对肿瘤的发生和进展进行了长期的生存和显微分析，结果发现，相比仅携带Apc突变的小鼠而言，携带组合性Apc突变和p16表观遗传学突变的小鼠的生存期会明显缩短且机体肿瘤生长会增加。有意思的是，p16基因表达关闭的结直肠癌肿瘤会在一种抑制抵御肿瘤的免疫反应且促进癌症生长的微环境中生长，这些观察结果或会促进研究人员检测新型组合性疗法在这些肿瘤中的疗效。

研究人员将一种抑制p16基因DNA甲基化的药物与另一种能移除对机体免疫反应抑制作用的药物相结合，这或许就会促进新型组合性疗法对肿瘤的攻击；这种组合性药物疗法相比单药而言也能更加有效地改善携带肿瘤的小鼠的生存。研究者指出，人类结直肠癌中携带有很多DNA甲基化改变，但这些修饰对肿瘤开启和维持上的贡献仍然是一个重要且未被满足的要求。

研究人员试图更好地理解在癌细胞中观察到的频繁发生的表观遗传学突变是如何促进癌症发生和进展的，他们所开发的动物模型是一种非常有价值的实验工具，其能帮助研究这些机制并筛选潜在的新型疗法，后期或有望应用于患者机体中。综上，本文研究结果表明，年龄依赖性的p16表观遗传学突变或能创造出一种可允许的微环境来促进息肉向结肠癌的恶性转变，相关研究结果也为未来科学家们开发携带p16表观遗传学突变的靶向性疗法奠定了一定的基础。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yang, L., Chen, X., Lee, C. et al. Functional characterization of age-dependent p16 epimutation reveals biological drivers and therapeutic targets for colorectal cancer. J Exp Clin Cancer Res 42, 113 (2023). doi：10.1186/s13046-023-02689-y