小核酸药物: 安全高效沉默胎盘sFlt1的siRNA化学优化
来源：生物谷原创 2022-08-29 10:22
子痫前期(PE)影响全世界高达10%的人类怀孕，是孕产妇和胎儿死亡和发病率的主要原因。患有PE的妇女在怀孕20周后患上高血压，通常伴有蛋白尿。
子痫前期(PE)影响全世界高达10%的人类怀孕，是孕产妇和胎儿死亡和发病率的主要原因。患有PE的妇女在怀孕20周后患上高血压，通常伴有蛋白尿。产妇的并发症包括肾功能衰竭、肺水肿和中风。PE还会增加婴儿的不良结局，包括成年后的死亡率、生长受限、脑瘫和心血管疾病。分娩是目前治疗PE的唯一根治方法，但它可能会导致早产并发症和不良临床结果，具体取决于胎龄。
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.06.009.
近日，来自马萨诸塞大学医学院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids 杂志上发表了题为“Chemical optimization of siRNA for safe and efficient silencing of placental sFLT1”的文章，该研究优化策略为PE以及其他靶点和临床适应症的siRNAs的化学优化提供了一个框架。
子痫前期(PE)是妊娠期一种不断增加的潜在致命性并发症。胎盘可溶性FMS样酪氨酸激酶1(SFlt1)的过度表达主要由胎盘FMS样酪氨酸激酶1(SFlt1)的过度表达驱动，当胎盘生长因子(PlGF)水平归一化时，sFlt1是一种有效的疾病诊断和预后标志。
将针对sFlt1mRNA的胆固醇结合、完全修饰的小干扰RNA(SiRNAs)注射到怀孕小鼠或狒狒体内，可以减少胎盘sFlt1，改善PE的临床症状，为PE治疗的发展提供了坚实的基础。
SiRNA的传递、效力和安全性由共轭化学、siRNA双链结构和化学修饰模式决定。在本研究中，研究者系统地评估了这些参数，并证明了增加20-O-甲基修饰和50化学稳定以及使用序列特定的双链不对称和磷胆碱-二十二碳酸偶联物可以提高sFlt1靶向siRNA的胎盘积累、沉默效率和安全性。
PC-DCA siRNA结合物增强胎盘积聚
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.06.009.
RNAi治疗领域正在爆炸式增长，完全修饰的siRNAs的疏水连接正在为一类具有良好治疗前景的化合物铺平道路。本研究中提出的优化方法提供了一个框架，用于调节因子以测试完全修饰的共轭siRNA并将其推向临床。（生物谷Bioon.com）
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