Nat Metab | 北京大学徐明/姜长涛发现TGR5抑制脂肪酸摄取可预防糖尿病性心肌病

代谢失衡，尤其是脂质代谢失衡，是糖尿病性心肌病(DbCM)的关键特征，可导致心肌重构和心功能障碍。维持心肌代谢平衡是DbCM的主要治疗策略。脂肪酸是心脏中ATP生成的主要底物，在正常成人心脏中占能量供应的70%，在糖尿病患者中更是如此。脂肪酸代谢包括脂肪酸的摄取、合成和消耗。在糖尿病中，胰岛素抵抗和循环游离脂肪酸(FFAs)升高促进脂肪酸摄取并触发细胞内脂质积累。多余的脂肪酸会引起细胞脂肪中毒，扰乱能量供应，在DbCM4中导致心功能障碍。CD36是一种膜定位的脂肪酸转位酶，被认为是主要的脂肪酸转运蛋白，在脂质稳态中起着关键作用。CD36是糖尿病患者细胞脂肪酸摄取过量的主要原因。然而，CD36过度活跃的详细机制及其调控策略仍不完全清楚。

作为胆固醇的衍生物，胆汁酸及其代谢级联通过与膜结合的TGR5(也称为GPBAR1)和核法内酯X受体结合，参与多种代谢性疾病，包括动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病。在糖尿病患者和糖尿病动物模型中，已经观察到胆汁酸血浆水平的改变，特别是那些偏向于TGR5受体激活的血浆水平，这表明糖尿病与胆汁酸代谢途径之间存在关联。TGR5在多种组织中表达，包括脂肪、肠、胆囊和脑，并广泛调节代谢稳态。先前的研究已经报道了TGR5在心脏中表达，并参与维持梗死和肝硬化心肌病后的心功能。在脂质代谢方面，TGR5缺失已被证明会通过减少白色脂肪组织的脂肪酸氧化(FAO)和增加脂肪酸被肝脏吸收来加剧酒精诱导的脂肪变性和肝损伤。

模式图（Credit: Nature Metabolism）

该研究利用心肌细胞特异性TGR5缺失小鼠，通过高脂肪饮食(HFD)/链脲佐菌素(STZ)或糖尿病db/db遗传背景饲养，来研究TGR5在心脏脂质代谢中的作用。研究结果表明，TGR5抑制脂肪酸摄取和心脏脂质积累。这些结果在TGR5激动剂INT-777或胆汁酸脱氧胆酸(DCA)和牛磺胆酸(TCA)治疗的小鼠中得到进一步验证。此外，TGR5缺失促进了CD36棕榈酰化和心肌细胞的膜定位，这一过程是由棕榈酰酰基转移酶DHHC4介导的。DHHC4敲低(KD)后，心肌细胞TGR5缺失引起的功能异常得到逆转。值得注意的是，在糖尿病心肌损伤的参与者中，TGR5偏倚的胆汁酸，特别是DCA，被发现受到抑制。该研究强调了TGR5作为DbCM治疗靶点的潜力，因为它在调节心脏脂质代谢中的作用。