JAMA子刊：苯二氮卓类药物存在药物过量风险，年轻群体治疗失眠应谨慎使用！

失眠，相信大家或多或少都曾经历过，或许正在经历着。失眠严重影响我们的身心健康[1]，例如造成次日的精神状态不佳，继而造成一系列社会功能的缺失，严重的可能会引起车祸等不良事件。除此之外，还能引起焦虑抑郁情绪，可谓是身心健康的“杀手”。而我们未成年群体也正在经历着失眠的痛苦，研究报道，1991年至2019年期间，美国青少年睡眠不足的比例从44%增加到66%[2]。

对于失眠的治疗，临床上使用相对广泛的药物就是苯二氮卓类药物（Benzodiazepine，BZD）[3]，但由于缺乏针对年轻群体的有效性及安全性数据，在临床上较少被推荐用于儿童失眠患者[4]。那么，有学者提出疑问，与其他药物治疗相比，BZD治疗是否与年轻人药物过量的风险增加有关呢？

一篇由哥伦比亚大学的Mark Olfson和罗格斯大学的Greta A. Bushnell等人发表在JAMA Network Open上的研究表明，与其他药物治疗相比，BZD治疗睡眠障碍的药物过量风险可能会增高，是治疗年轻群体时需要考虑的一个重要安全因素。

BZD的严重风险包括非医疗用药、苯二氮卓类药物使用障碍和药物过量[5]。研究表明，当BZD与阿片类药物和其他中枢神经系统抑制剂联合使用时[6]，药物过量的风险会增加。自处方阿片类药物流行开始以来，BZD过量所致的发病率及死亡率有所增加[7]。

然而，罗格斯大学的研究人员表示，服用BZD治疗失眠与药物过量的风险尚不清楚，在年轻群体中更是缺少相关的证据。因此，此研究试图评估，与其他替代药物治疗相比，BZD治疗年轻群体睡眠障碍时是否与治疗后6个月内药物过量风险增加有关，以及这种相关性是否与最近处方阿片类药物有关。

接下来就一起来看看这个研究是如何开展的。

研究人员从2009-2018年的MarketScan美国商业索赔数据库中获得研究数据，患者被诊断为失眠或未指明的睡眠障碍，接受BZD或其他对照药物的初始治疗（1年洗脱期），其中BZD包括阿普唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑。

在治疗开始后的六个月内检查了患者的药物过量情况。研究人员从住院或急诊病例中获相关记录，主要结果为任意药物过量（根据ICD编码将药物过量定义为非故意、故意和不确定的药物中毒）。 

用Kaplan-Meier曲线估计3个月和6个月药物过量的累积发生率，用Cox比例风险回归模型估计风险比（HRs）和95% CIs，其中累积发生率分为意向性分析（Intention-To-Treat，ITT）和接受治疗分析（As-treated，AS）。并使用逻辑回归估计其倾向性评分（PS），应用逆概率加权法（Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW）估计调整后的累积发病率和病死率。

除此之外，此研究还进行了二次分析。青春期人群更容易发生非医疗处方药使用大幅增加[8]，青春期和成年早期是BZD治疗后药物过量风险的关键时期。因此，研究人员对年龄进行了分层分析，分为青少年组（10-17岁），成年早期组（18-29岁），在事后分析中则按18-24岁和25-29岁区分；另外，根据近期阿片类药物处方作为分层变量进行了分析（定义为在BZD或替代药物治疗开始前90天或更短时间内开具了1张以上的阿片类药物处方）。

最终队列包括23084例接受BZD初始治疗的患者和66706例接受了对照药物初始治疗的患者，平均年龄分别为22岁和23岁。分析结果显示，6个月随访中，共发生684例药物过量事件，其中有190例出现在BZD组。

治疗进行到6个月时，BZD组药物过量的粗累积发生率为0.9%，调整累积发生率为1.0%，而对照组为0.8%（ITT分析：HR，1.25[95% CI:1.03-1.51]）；AS分析中，BZD组调整后药物过量服用风险为1.6%，对照组为1.0%（HR，1.44[95% CI:1.14-1.80]）。

其中有116例与BZD相关的药物过量，70例发生在BZD组。在BZD组，涉及BZD过量的粗累积发生率为0.3%，而对照组中为0.1%（校正ITT分析：HR，4.65[95%CI:3.13-6.91]）。

值得注意的是，在治疗开始前3个月，有13.8%的人曾处方阿片类药物。根据阿片类药物处方进行分层分析，研究发现，近期处方过阿片类药物的BZD组药物过量的粗累积发生率达1.6%，高于近期未处方阿片类药物的同组者（0.8%），也高于近期处方了阿片类药物的替代药物治疗组（0.8%）。

与近期未处方阿片类药物的青少年相比（HR，1.31[95% CI: 1.00-1.70]），在处方过阿片类药物的青少年中（治疗分析: HR，2.01 [95% CI:1.24-3.25]），BZD初始治疗者比替代药物初始治疗者有着更大的药物过量风险。

同时，研究人员对年龄进行分层分析发现，对于成年早期组（18-29岁），调整后的6个月药物过量累积发生率（ITT分析），BZD组为0.9%，对照组为0.6%，BZD初始治疗者与替代治疗者相比，其药物过量的风险更高（AS分析：HR，1.63[95% CI:1.25-2.12]）。

另外，研究发现，18-24岁人群6个月累积药物过量发生率高于25-29岁人群（18-24岁：BZD组1.2%，对照组0.8%；25-29岁：BZD组0.5%，对照组0.3%）。与成年早期组相比，10-17岁的青少年组的药物过量累积发生率更高（校正ITT分析：BZD组1.8%，对照组2.1%）。

综上所述，年轻人在开始服用BZD治疗常见睡眠问题的6个月后，与处方的替代药物治疗相比，药物过量的风险有所增加。处方了阿片类药物、并接受BZD治疗的年轻人药物过量风险最高。

对于那些对非药物干预无效的失眠患者，且近期服用过阿片类药物者，应考虑服用非苯二氮卓类睡眠药物。建议在开具失眠药物治疗处方之前，对青少年例行询问其药物使用情况及过量用药史。

参考文献：

[1] Freeman D, Sheaves B, Waite F, Harvey AG, Harrison PJ. Sleep disturbance and psychiatric disorders. Lancet Psychiatry. 2020;7(7):628-637.

[2] Kaur N, Hamilton AD, Chen Q, et al. Age, period, and cohort effects of internalizing symptoms among US students and the influence of self-reported frequency of attaining 7 or more hours of sleep: results from the Monitoring the Future Survey 1991-2019. Am J Epidemiol. 2022;191(6):1081-1091.

[3] Bushnell GA, Crystal S, Olfson M. Prescription benzodiazepine use in privately insured U.S. children and adolescents. Am J Prev Med. 2019;57(6):775-785.

[4] Chhangani B, Greydanus DE, Patel DR, Feucht C. Pharmacology of sleep disorders in children and adolescents. Pediatr Clin North Am. 2011;58(1):273-291, xiii.

[5] US Food & Drug Administration. FDA requiring boxed warning updated to improve safe use of benzodiazepine drug class. Accessed October 5, 2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety -and-availability/fda-requiringboxed-warning-updated-improve-safe-use-benzodiazepine-drug-class

[6] Sun EC, Dixit A, Humphreys K, Darnall BD, Baker LC, Mackey S. Association between concurrent use of prescription opioids and benzodiazepines and overdose: retrospective analysis. BMJ. 2017;356:j760.

[7] Bachhuber MA, Hennessy S, Cunningham CO, Starrels JL. Increasing benzodiazepine prescriptions and overdose mortality in the United States, 1996-2013. Am J Public Health. 2016;106(4):686-688.

[8] McCabe SE, West BT, Morales M, Cranford JA, Boyd CJ. Does early onset of non-medical use of prescription drugs predict subsequent prescription drug abuse and dependence? results from a national study. Addiction. 2007;102(12):1920-1930.