Nat Biomed Eng：一种可切换的双特异性抗体或有望作为人类新型癌症疗法

在不断发展的抗癌斗争中，免疫疗法展现出了一个折点，其能利用宿主机体的免疫系统来抵御癌症，这一概念在一个多世纪以前都有了，但直到最近几年才取得了长足的发展。这种转变的先驱就是诸如CAR-T细胞疗法等疗法，其能重编程患者机体的T细胞来攻击癌细胞，在这一领域，双特异性T细胞衔接器或双特异性抗体已经在临床中称为有效治疗很多血源性癌症的疗法，而且目前正在实体瘤疗法中进行评估。

这些抗体能同时抓住癌细胞和T细胞，从而在其二者之间建立连接，这种连接/接近或能诱发T细胞释放武器从而杀灭癌细胞。然而，双特异性T细胞衔接器就好像很多癌症疗法一样，其也面临着很多障碍，比如细胞特异性靶向作用的限制，即靶外肿瘤毒性，这就意味着，肿瘤能被正确靶向作用但体内其它的健康细胞也会被作用，从而就会导致健康组织发生损伤。此外，双特异性抗体还会导致免疫系统过度激活，而这或许就是细胞因子释放综合征（CRS，cytokine release syndrome）和神经毒性的前兆。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Small-molecule-mediated control of the anti-tumour activity and off-tumour toxicity of a supramolecular bispecific T cell engager”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法，其或能通过开发一种配备了“关闭开关”（off switch）的双特异性T细胞纳米衔接器来回避很多有害影响。

研究者Mitchell说道，我们非常激动地发现，双特异性抗体能通过特殊的方式被调节从而促使我们利用其强大的抗癌潜能，且不会诱导对健康组织的毒性效应。这种新型可控的药物运输机制（研究者称其为可切换的双特异性T细胞纳米衔接器，SiTEs）能通过给予FDA批准的小分子药物金刚烷胺（amantadine）将这种可切换的组分添加到抗体中。

一种可切换的双特异性抗体或有望作为人类新型癌症疗法

图片来源：Nature Biomedical Engineering (2024). DOI:10.1038/s41551-023-01147-6

研究人员试图利用双特异性抗体的这种能力来诱导细胞毒性并关闭疗法，从而预防非癌变细胞通过靶外肿瘤毒性来破坏机体的健康组织。为了做到这一点，研究人员考虑了这些抗体如何与两种细胞的部分进行结合，其中一只抗体臂能结合癌细胞上的特殊蛋白（抗原）—HER2，另一只抗体臂则能与T细胞上的CD3受体结合。随后，研究人员应用了超分子化学原理（即如何将大型蛋白组装称为一系列结构，从而被小分子所分解）来设计SiTEs，以便在引入金刚烷胺时能促使其发生分解。

研究人员解释道，SiTEs是由两种大分子组成，即PEG-苯基（能附着在CD3上）和PEG-β-CD（能与HER2结合），它们合成的结合剂的独特之处在于，在适当的浓度下，金刚烷胺能表现出与PEG-β-CD结合较高的亲和力，自20世纪70年代以来，金刚烷胺就被证明在治疗诸如帕金森疾病等人类疾病中是安全的，且目前被用作流感的预防性药物。这种亲和性是非常重要的，因为其能促使组分分离，而这是在体内和体外都能被观察到的分解过程。

研究者Gong说道，此外，我们发现，高剂量的SiTEs或能有到原位疫苗效应，这意味着免疫系统能被训练产生肿瘤特异性的安装防御力来清除所有其它肿瘤，而且在复发的情况下，集体中也有类似的工具来应对未来的肿瘤。研究人员希望能通过这种技术来根据患者的需要调整免疫疗法，如果其变得过于激进，但并不是针对健康组织的话，研究人员就可以根据需要引入小分子从而降低其对患者的毒性作用。

最后研究者补充道，如果在更大型的动物模型中证明这是可以忍受的，后期他们将会进入临床试验阶段；而作为后续研究的话，研究人员希望能尝试对多种实体瘤模型进行研究来观察这种策略是否能应用于治疗其它细胞类型。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gong, N., Han, X., Xue, L. et al. Small-molecule-mediated control of the anti-tumour activity and off-tumour toxicity of a supramolecular bispecific T cell engager. Nat. Biomed. Eng (2024). doi：10.1038/s41551-023-01147-6