《科学进展》：小胶质细胞不“油腻”，才能有效吞Aβ！科学家发现，降低小胶质细胞中脂滴的积累，可增强其吞噬Aβ的能力

既往有研究显示，老龄小鼠大脑中的小胶质细胞会积累脂滴，且伴有吞噬功能障碍。但截至目前，小胶质细胞中脂滴的积累与阿尔茨海默病（AD）之间的关系，以及减少小胶质细胞中脂滴的积累是否可以增强其吞噬β-淀粉样蛋白（Aβ）的能力，还不清楚。

近期，新加坡南洋理工大学Christiane Ruedl团队发表了一项重要研究成果。他们先是发现，在AD进展过程中，小胶质细胞，尤其是CD11c阳性小胶质细胞亚群，会积累大量的脂滴。随后进一步观察到，小胶质细胞内脂滴的积累与其吞噬能力呈负相关。

而通过靶向FIT2（一个参与脂滴生物合成的关键蛋白），研究人员成功减少了AD小鼠大脑中小胶质细胞和边界相关巨噬细胞 （BAMs）中脂滴的积累，并增强了小胶质细胞吞噬Aβ的能力。

研究发表在《科学进展》上[1]。

论文首页截图

我们知道，巨噬细胞会在应激和炎症条件下积累脂滴。为了评估小胶质细胞等脑巨噬细胞中脂滴的积累与AD之间的关系，研究人员分别从2月大和6月大的野生小鼠和AD小鼠中分离了大批量的小胶质细胞和CD206阳性BAMs，然后使用脂滴特异性染料对这些细胞进行染色，以评估这些细胞中脂滴的积累情况（用脂滴阳性细胞的百分比和每个细胞中脂滴的面积来评估）。

结果发现，野生小鼠和AD小鼠大脑中小胶质细胞和BAMs中脂滴的积累会随着年龄的增长而增加，其中，AD小鼠增加的最明显，其大脑中脂滴阳性的小胶质细胞比例更是从2个月时的10%增加到了6个月时的50%。

随后的免疫荧光染色进一步显示，这些脂滴阳性的小胶质细胞主要集中在Aβ斑块附近。此外，脂质组学分析也发现，AD小鼠大脑中小胶质细胞的甘油三酯和胆固醇酯等脂滴主要成分出现了明显的增加。这些结果提示，在AD进展过程中，小胶质细胞的脂质代谢发生了显著改变（表现为大量的脂滴积累）。

AD进程中，小胶质细胞中会积累脂滴

接下来，利用单细胞RNA测序，研究人员发现，在众多小胶质细胞亚群中，CD11c阳性小胶质细胞表现出明显的脂质代谢特征，脂滴积累得也最显著。更重要的是，研究人员还在年龄匹配的野生小鼠和AD小鼠中观察到，小胶质细胞中脂滴的积累与其吞噬能力呈负相关。

CD11c阳性小胶质细胞表现出明显的脂质代谢特征

基于以上结果，研究人员想知道，抑制小胶质细胞中脂滴的形成是否就可以恢复其吞噬功能。于是，研究人员找到了一种参与脂滴生物合成的关键蛋白FIT2（其在AD小鼠中的表达水平明显增加），并构建了FIT2缺失AD小鼠模型。

结果发现，FIT2缺失后，小鼠大脑小胶质细胞中脂质滴负荷明显减少。而随后的包括脂质组学分析和吞噬实验则证实，FIT2缺失不仅让AD小鼠大脑小胶质细胞中甘油三酯水平明显下降，还增强了小胶质细胞的吞噬能力。同样，FIT2缺失也增加了BAMs的吞噬能力。

FIT2缺失减少小胶质细胞和BAMs中脂滴的积累

接下来，通过Aβ免疫荧光染色和流式细胞术分析，研究人员进一步证实，FIT2缺失还促进了小胶质细胞吞噬Aβ的能力（表现为FIT2缺失后，小鼠海马和皮层区域的Aβ斑块沉积显著减少）。

FIT2缺失促进了小胶质细胞吞噬Aβ的能力

最后，鉴于小胶质细胞还有吞噬凋亡细胞的能力，研究人员评估了，FIT2缺失是否会对小胶质细胞的这种能力产生影响，结果发现，FIT2缺失可以促进小胶质细胞清除凋亡细胞的效率，增强了它们在维持大脑稳态中的作用。

综上，该研究主要发现，在AD进展过程中，小胶质细胞会表现出明显的脂滴积累，且这种积累与其吞噬Aβ斑块和清除凋亡细胞的能力下降密切相关。而通过靶向FIT2来调节小胶质细胞的脂质代谢，可能是未来改善AD病理的一个重要研究方向。