PNAS：揭示驱动前列腺癌扩散到骨骼中的遗传连锁反应

在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员想要了解一个称为MDA-9/Syntenin-1/SDCBP的特殊基因在前列腺癌中的作用，以及该基因如何与肿瘤微环境中的周围细胞和组织沟通从而导致肿瘤向骨骼转移。他们发现这个基因是推动前列腺癌生长和转移的分子多米诺骨牌效应背后的主谋。这一发现对治疗前列腺癌和其他形式的疾病具有重要的临床意义。

骨转移常见于各类晚期癌症，尤其是前列腺癌和乳腺癌患者。癌症一旦进入骨骼，就会使骨骼健康状况急剧恶化，往往会导致骨折、断裂和其他危及生命的并发症。

论文共同通讯作者、弗吉尼亚联邦大学分子医学研究所主任Paul B. Fisher博士说，“癌症转移的最后阶段总是致命的；一旦患者的癌症转移到骨骼，几乎没有任何治疗选择。”

Fisher和他的合作者之前进行的广泛研究已发现，MDA-9 基因---一个并非肿瘤细胞特有的基因，存在于所有形式的组织中---是导致癌症扩散的一个主要因素；然而，生物学上的“原因”仍然不得而知。

通过这项新研究，这些作者首次证实MDA-9 在很大程度上负责启动细胞连锁反应，从而引发前列腺癌转移，并使肿瘤细胞接管骨骼本身的控制权。

论文共同通讯作者、弗吉尼亚联邦大学医学院人类与分子遗传学系副教授Swadesh K. Das博士说，“MDA-9在肿瘤中扮演着从A到Z的角色；它本质上是直接促进肿瘤进展和转移的基因。”

通过这项研究，他们发现 MDA-9 能激活肿瘤细胞中一种能调节细胞生长和分裂的名为 PDGF-AA 的蛋白，并将它释放到骨骼环境中。然后，PDGF-AA 与一种称为骨髓间充质基质细胞（bone marrow-mesenchymal stromal cell, BM-MSC）的骨髓细胞表面上的受体---PDGFR---结合。

它们与 MDA-9 相互作用，激活了负责细胞再生的 Hippo 信号通路。这会释放出一种较小的刺激迁移的蛋白，即趋化因子，在这项研究中指的是 CXCL5。然后，CXCL5 会将癌细胞吸引到骨组织中，这些癌细胞又会相互作用产生更多的 CXCL5，并继续将更多的癌细胞吸引到环境中，从而引发一系列促进骨骼中癌症生长的循环事件。

图片来自PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2307094120。

此外，CXCL5在诱使更多肿瘤细胞进入骨组织的同时，还通过促进破骨细胞（一种破坏骨骼的骨细胞亚群）的增殖，导致骨骼退化和骨折。

Das说，“这项新研究明确显示了肿瘤微环境中前列腺癌细胞与正常的BM-MSC之间的交流，以及它们之间的这种生物对话如何使转移细胞扩散到骨骼中并在骨骼中增殖。”

通过消除前列腺癌细胞中的MDA-9，这些作者干扰了这种导致肿瘤生长的生物对话，从而阻止了这种疾病的扩散。他们还观察到，移除骨细胞中的MDA-9不会对骨组织的健康产生负面影响。

在这项新的研究中，这种相互作用是在动物、人类和患者来源的前列腺癌细胞中观察到的，但是，这些逝研究人员认为这些发现将对MDA-9也存在的多种实体瘤类型产生影响，包括脑癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和胰腺癌等。

Fisher说，“我们已经接近可能进入临床的东西了。”他补充说，他们与InVaMet Therapeutics公司合作，在弗吉尼亚联邦大学中开发出了一种新型抑制剂药物，该药物之前在单独的研究中表明它有望在癌症中靶向MDA-9。未来的研究计划是探究MDA-9抑制剂在临床肿瘤样本中的使用情况，并最终在患者中使用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Santanu Maji et al. MDA-9/Syntenin in the tumor and microenvironment defines prostate cancer bone metastasis. PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2307094120.

Study reveals genetic chain reaction that drives the spread of prostate cancer
https://medicalxpress.com/news/2023-11-reveals-genetic-chain-reaction-prostate.html