PNAS：揭示广为人知的2型糖尿病药物二甲双胍的作用机制

2022年3月14日 讯 /生物谷BIOON/ --半个多世纪以来，临床医生一直使用药物二甲双胍来治疗2型糖尿病，但尽管这种疗法较为普遍，研究人员却并不是非常清楚二甲双胍治疗2型糖尿病的作用机制到底是怎样的。如今，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Metformin， phenformin， and galegine inhibit complex IV activity and reduce glycerol-derived gluconeogenesis”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究阐明了二甲双胍治疗2型糖尿病背后的分子机制。

500mg剂量的二甲双胍药片。

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研究者表示，二甲双胍是一种常用于治疗糖尿病的药物，理解其发挥作用的机制非常重要，这样研究人员或许有望帮助开发出更好的药物来治疗2型糖尿病。对人类机体的研究结果表明，二甲双胍会抑制机体葡萄糖生成的过程，这是肝脏如何从诸如氨基酸和乳酸等非葡萄糖前体制造葡萄糖的，然而其是如何做到这一点的，对于科学家们而言以来一直都是一个谜题。

细胞中的线粒体能通过电子传递链来产生能量，这种电子传递链由四种蛋白复合体产生，其能通过一系列反应来释放能量，此前大部分科学家们认为，二甲双胍能通过抑制复合体I来发挥作用，复合体I是第一个最大的线粒体复合体，其能产生氢离子梯度，然而此前研究人员通过研究表明，二甲双胍只有在比通常处方药理浓度高得多的情况下才会抑制住复合体I的功能。

为了进一步测试这种假设，研究人员在肝脏切片和小鼠机体中进行了一系列实验，利用名为piercidin A的复合体I抑制剂，研究者发现，这种机制或许并不能减少肝脏中葡萄糖的产生，而使用一种复合体I的特殊性抑制剂，研究人员发现，复合体I的抑制或许不会在体外和体内研究中帮助降低机体血糖。

基于早期研究，研究人员已经识别出了抑制线粒体相关的甘油磷酸脱氢酶（glycerol phosphate dehydrogenase，是一种能将甘油转化为葡萄糖的特殊酶类）或能作为二甲双胍发挥作用的潜在机制。本文研究中，研究人员表示 ，通过对二甲双胍和相关药物苯乙双胍（phenformin）及山羊豆碱（galegine）进行一系列实验，事实上其能在体外和体内均一致甘油转化为葡萄糖，而且这还是通过抑制复合体IV的活性的间接机制来实现。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2122287119

综合来讲，本文研究结果表明，二甲双胍并不能通过抑制复合体I的活性来降低机体血糖水平，但却能通过抑制复合体IV来降低机体血糖水平，从而导致对甘油磷酸脱氢酶活性的抑制，并减少甘油转化为葡萄糖。尽管研究人员并不理解药物的作用原理，但如果这些药物被证明是安全且有效的，那么其或许就会被批准用于临床，而这似乎并不罕见；对诸如二甲双胍等并未完全理解的药物的作用机制深入理解或许能帮助科学家们开发更有益的疾病治疗手段，比如摄入二甲双胍会导致患者出现很多副作用，比如胃肠道不适等，这就会使得很多患者停止服用药物，后期研究人员希望能进一步深入研究开发出具有二甲双胍安全性但具有更高耐受性的新型糖尿病药物。

综上，本文研究结果表明，对复合体IV的抑制或许就足以抑制甘油3磷酸（G3P）所介导的呼吸作用和来自甘油到葡萄糖的转换过程，文章中，研究人员提出了糖尿病药物二甲双胍发挥作用的新型分子机制，其中复合体IV介导的甘油3磷酸脱氢酶（GPD2）的抑制或许就会减少甘油所衍生的肝脏中葡萄糖的生成。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Traci E. LaMoia, Gina M. Butrico, Hasini A. Kalpage, et al. Metformin, phenformin, and galegine inhibit complex IV activity and reduce glycerol-derived gluconeogenesis, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2122287119