二甲双胍联手吉特替尼！Cell Rep Med：二甲双胍通过靶向PLK1信号通路与吉特替尼协同治疗flt3突变白血病

急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液癌症，大约25%至30%的AML病例与fms样酪氨酸激酶3（FLT3）的内部串联重复（ITD）突变有关。这类突变能够激活FLT3，进而启动一系列信号通路，包括PI3K/AKT、RAS/MAPK、STAT5等，这些通路的激活与较差的生存率密切相关。

近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几种针对FLT3的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如midostaurin和gilteritinib，后者显示出对FLT3-ITD突变的有效性。然而，这些药物的成本高昂，而且随着时间推移，患者可能会对其产生耐药性。

二甲双胍是一种广泛使用且价格低廉的抗糖尿病药物，已有研究显示它具有抗癌潜能。通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），二甲双胍可以抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的信号传导，从而发挥其抗癌作用。临床试验证明，二甲双胍与其他治疗手段联合使用时能提高癌症治疗的效果。例如，二甲双胍与放化疗结合用于治疗局部晚期宫颈癌时，患者的两年无病生存率显著提高。

目前，ClinicalTrials.gov网站上已有超过420项试验在研究二甲双胍对癌症治疗的影响，其中包括两项专门针对AML的研究（NCT01849276和NCT05854966），这两项研究分别考察了二甲双胍与阿糖胞苷和CPI-613联合应用的情况。但是，二甲双胍与FLT3 TKI的协同作用尚未得到充分探讨。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101645

近日，来自福建医科大学协和医院的研究者们在Cell Rep Med杂志上发表了题为“Metformin synergizes with gilteritinib in treating FLT3-mutated leukemia via targeting PLK1 signaling”的文章，该研究指出，二甲双胍与gilteritinib联合使用可能是治疗FLT3突变急性髓系白血病的一种有效且经济的疗法。

研究发现，二甲双胍能够显著提高FLT3-ITD AML细胞（包括那些对TKI耐药的细胞）对gilteritinib的敏感性。在小鼠模型中，二甲双胍与低剂量gilteritinib的组合治疗显著抑制了白血病进展并延长了生存期。机制研究表明，这种联合治疗通过抑制polo样激酶1（PLK1）的表达以及FLT3/STAT5/ERK/mTOR的磷酸化而起作用。

gilteritinib和二甲双胍治疗FLT3-ITD AML的PLK1信号介导机制方案

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101645   

此外，临床数据也支持二甲双胍在FLT3-ITD AML患者中的潜在治疗价值。研究团队认为PLK1是FLT3 TKI耐药的重要调控因子，也是二甲双胍和gilteritinib的共同靶点。

二甲双胍通过靶向PLK1信号通路与吉特替尼协同治疗flt3突变白血病

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因此，这项研究不仅揭示了FLT3突变AML中TKI耐药的分子机制，也为开发高效、低成本且副作用小的FLT3突变AML治疗方法奠定了基础。然而，还需要更多的研究，尤其是大规模临床试验，来验证这些初步发现。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Meiling Chen et al. Metformin synergizes with gilteritinib in treating FLT3-mutated leukemia via targeting PLK1 signaling. Cell Rep Med. 2024 Jul 16;5(7):101645. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101645.