Nature：非整倍体使癌细胞对抑制有丝分裂检查点敏感

2021年2月1日讯/生物谷BIOON/---癌细胞与普通细胞有何不同？能否利用这些差异对它们进行打击，瘫痪它们的活动？这个基本问题自19世纪中期以来一直困扰着癌症研究者。寻找癌细胞的独特特征是现代癌症研究的基石。在一项新的研究中，来自以色列特拉维夫大学等研究机构的研究人员首次展示了染色体数量异常（非整倍体）如何成为癌细胞的弱点。这项研究可能导致人们在未来开发利用这一弱点消灭癌细胞的药物。相关研究结果于2021年1月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Aneuploidy renders cancer cells vulnerable to mitotic checkpoint inhibition”。论文通讯作者为特拉维夫大学萨克勒医学院的Uri Ben-David博士。

图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03114-6。

非整倍体（aneuploidy）是癌症的一个特征。正常人的细胞含有两套染色体，每套有23条染色体，一套来自父亲，另一套来自母亲，然而，非整倍体细胞具有不同数量的染色体。当非整倍体出现在癌细胞中时，这些癌细胞不仅会“容忍”它，甚至会促进疾病进展。非整倍体与癌症之间的关系是在一个多世纪前（甚至在DNA作为遗传物质被发现之前）发现的，那时人们还不知道癌症是一种遗传性疾病。

据Ben-David博士介绍，非整倍体其实是癌症中最常见的基因变化。大约90%的实体瘤，包括乳腺癌和结肠癌，以及75%的血癌，都是非整倍体。然而，我们对非整倍体以何种方式促进癌症的发展和扩散的理解是有限的。

在这项研究中，这些研究人员利用先进的生物信息学方法定量确定了大约1000个癌症细胞培养物中的非整倍体。然后，他们比较了具有高水平非整倍体的细胞与具有低水平非整倍体的细胞的遗传依赖性和药物敏感性。他们发现，非整倍体癌细胞对抑制有丝分裂检查点---一个确保细胞分裂过程中染色体正确分离的细胞检查点---表现出更高的敏感性。

这些研究人员还发现了非整倍体癌细胞敏感性增加的分子基础。他们利用基因组方法和显微镜方法，追踪了用一种已知能抑制有丝分裂检查点的物质处理过的细胞中染色体的分离情况。他们发现，当有丝分裂检查点在具有适当数量染色体的细胞中受到干扰时，细胞分裂就会停止。因此，这些细胞中的染色体会成功分离，相对来说，这会产生相对较少的染色体问题。但当这种机制在非整倍体细胞中被扰乱时，细胞分裂仍在继续，导致许多染色体变化的产生，这会损害细胞的分裂能力，甚至导致细胞死亡。

这项研究对个性化癌症治疗中的药物发现过程具有重要意义。延缓染色体分离的药物正在进行临床试验，但不知道哪些患者会对这些药物有反应，哪些患者不会。这项研究的结果表明，基于有可能找到对这些药物反应更好的患者，将有可能使用非整倍体作为生物标志物。换句话说，将已经在临床试验中使用的药物用于治疗具有特定基因特征的肿瘤是有可能的。

此外，这些研究人员还提出将新药的研发重点放在染色体分离机制的特定组分上，这些组分被认为对非整倍体癌细胞尤为关键。有丝分裂检查点由几种蛋白组成。这项研究表明，非整倍体癌细胞对抑制每种蛋白的敏感性并不完全相同，有些蛋白比其他蛋白对癌细胞更重要。因此，这项研究为开发针对有丝分裂检查点中其他蛋白的特异性药物提供了动力。

参考资料：

1.Yael Cohen-Sharir et al. Aneuploidy renders cancer cells vulnerable to mitotic checkpoint inhibition. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03114-6.

2.A new study reveals a vulnerability of cancer cells
https://medicalxpress.com/news/2021-01-reveals-vulnerability-cancer-cells.html