背靠背两篇Nature：科学家找到了逆转猪器官人体移植后排斥反应的方法

2023 年 7 月 14 日，纽约大学朗格尼医学中心的研究人员进行了这项猪器官移植手术，这名 57 岁的美国男子同时移植了基因编辑改造的猪肾脏和猪胸腺，胸腺可能在帮助猪器官存活更长时间方面发挥了重要作用。在过去对非人灵长类动物进行的实验中，同时移植肾脏和胸腺，比仅移植肾脏存活情况更好。

该研究所使用的猪器官来自 United Therapeutics 旗下子公司 Revivicor 的基因编辑猪，但与之前不同的是，这些猪只改造了一处基因——只敲除了 GGAT1 基因，以阻止细胞产生导致器官排斥反应的 α-半乳糖。之前的猪器官通常进行了 6 处、10 处甚至几十处基因编辑改造。

移植手术后，猪肾脏立即呈现出健康状态并开始产生尿液。但在术后 33 天，猪肾脏功能突然下降，活检显示猪肾脏遭到了抗体排斥和损伤。研究团队为患者更换了血浆，并给予类固醇和补体 C3 抑制剂 Pegcetacoplan 的治疗。但在第 49 天，另一次活检显示出现了另一种类型的排斥反应——炎症细胞已渗入肾脏表面。对此，研究团队进一步使用了兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG）以抑制 T 细胞，阻止了猪肾脏器被排斥，肾脏功能得到了完全恢复。最后，研究团队决定在第 61 天结束整个实验。

移植手术后，研究团队还对患者的血液进行了分析，以在分子层面上绘制免疫系统的反应情况。他们发现，猪肾脏中与排斥反应相关的基因，例如 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 的表达量逐渐增加，而在排斥反应停止后，这些基因的表达量又有所下降。在第 33 天，观察到了高水平的巨噬细胞、自然杀伤细胞以及供体反应性 T 细胞，这表明 T 细胞在排斥反应中发挥的作用比之前认为的更为显著。

总的来说，这两项研究首次对猪到人的肾脏异种移植进行了长期的生理、免疫和感染疾病监测以及多组学分析，结果表明，尽管进行了显著的免疫抑制，但患者体内预先存在的异种反应性 T 细胞和靶向未知表位诱导产生的抗体仍构成重大挑战，更重要的是，该研究首次提供了如何逆转器官移植后排异反应的证据。该研究还表明，只经过一处基因编辑的猪肾脏，同样能够在人体内支持长期维持生命的生理功能。