1月 Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究！

时光总是匆匆易逝，转眼间1月份即将结束，在即将过去的1月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

【1】Nature：揭示古老基因入侵者在人类机体DNA中栖息的分子机制

doi：10.1038/s41586-023-06947-z

数十亿年前，随着原始生命变得越来越复杂，一种自私的基因成分成为了一种基因组殖民者，利用复制粘贴机制，这种有害的带妈一次又一次地复制并插入到多种基因组中。随着时间推移，所有的真核生物都继承了这一代码，包括我们；实际上，这种古老的遗传元件组成了大约三分之一的人类基因组，直到最近才被认为是垃圾DNA。这种基因成分被称之为LINE-1，其入侵基因组的侵略性会产生严重破坏，并导致致病突变的出现，名为ORF2p的关键蛋白就能促使其获得成功，这就意味着理解ORF2p的结构和截至或能为多种疾病提供新的潜在的治疗性靶点。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structures， functions， and adaptations of the human LINE-1 ORF2 protein”的研究报告中，来自洛克菲勒大学等机构的科学家们通过研究首次以高分辨率描绘了ORF2p蛋白的核心结构，并揭示了LINE-1关键致病机制的许多新见解。研究者表示，这项研究促进了靶向作用LINE-1的合理药物的设计，并有望帮助开发治疗多种人类疾病的新型疗法和策略，包括癌症、自身免疫性疾病、神经变性疾病和衰老相关疾病等。LINE-1是一种逆转录转座子，其是一类可移动的遗传代码，能将RNA逆转录回DNA，同时还能再生物体基因组中的不同位置复制和书写自己，逆转录转座子有不同的类型，包括内源性逆转录病毒（ERVs），其类似于HIV和HBV等。目前研究人员并不清楚LINE-1的起源，但其与II组内含子存在进化上的关联，II组内含子是一类可以追溯到25亿年前的古老可移动元件，诸如LINE-1等逆转录转座子已经和宿主一起进化了10亿至20亿年了。

【2】Nature：抗癫痫药卡马西平有望减缓骨性关节炎中的关节退化

doi：10.1038/s41586-023-06888-7

骨关节炎是一种使人衰弱的疾病，仅在美国就有多达3000万人受到这种疾病的折磨。骨关节炎是最常见的关节炎，是一种退行性疾病，由缓解关节间摩擦的软骨破坏引起。它最常发生在手、臀部和膝盖。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Nav1.7 as a chondrocyte regulator and therapeutic target for osteoarthritis”的研究报告中，来自美国耶鲁大学的研究人员指出，他们发现了一种可能缓解与骨关节炎相关的关节退化的药物靶点。

图片来源：Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06888-7

长期以来，止痛药以及诸如锻炼和减少过重体重之类的改变生活方式一直是治疗退行性疾病引起的关节僵硬和疼痛最常用的疗法，但人们迫切需要能够预防骨关节炎引起的关节破坏的疗法。众所周知，在肌肉、神经系统和心脏中的“可放电（excitable）”细胞中，细胞膜上称为钠通道（sodium channel）的特殊蛋白会产生电脉冲。在之前的研究中，耶鲁大学的Stephen G. Waxman发现了一种名为 Nav1.7 的特殊钠通道在疼痛信号传递中的关键作用。

如今，在这项新的研究中，Waxman和耶鲁大学医学院骨科教授Chuan-Ju Liu的实验室发现，同样的 Nav1.7 通道也存在于产生胶原蛋白（collagen）并帮助维持身体关节的非放电细胞（non-excitable cell）中。

【3】Nature：新研究表明一种新型抗生素有望杀死耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌

doi：10.1038/s41586-023-06873-0

根据美国疾病控制预防中心（CDC）的说法，鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）是一种对抗生素产生耐药性的绰号为“CRAB（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii， 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）”的超级细菌（superbug），可引发肺部、泌尿道和血液的严重感染。不幸的是，它对一类名为碳青霉烯类抗生素（carbapenems）的强效广谱抗生素具有耐药性。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter”的研究报告中，来自美国哈佛大学和罗氏公司的研究人员发现，一种新型抗生素---zosurabalpin---可以杀死鲍曼不动杆菌。罗氏公司药物研究与早期开发部全球传染病发现负责人Kenneth Bradley博士指出，zosurabalpin 采用了一种独特的作用方法。他解释说，“这是一种新颖的方法，既包括这种化合物本身，也包括它杀死细菌的机制。”鲍曼不动杆菌是一种革兰氏阴性菌，这意味着它受到内膜和外膜的双重保护，因此它很难受到攻击。

在这项新的研究中，这些作者首先试图找出一种分子，然后对其进行微调，使其能够穿过内膜和外膜，从而消灭细菌。经过多年对多种化合物的有效性和安全性的改进，他们最终选择了一种经过改良的分子。它是如何发挥作用的？zosurabalpin能阻止称为脂多糖（lipopolysaccharide）的大分子向细菌外膜移动，从而阻止这种保护性的外膜保持完整。这会导致这些分子在细菌细胞内积聚，以至于细菌细胞中毒死亡。

【4】Nature：新研究揭示MRE11从核小体封锁中释放cGAS从而预防癌症产生的机制

doi：10.1038/s41586-023-06889-6

癌细胞每次分裂都会对自身的 DNA 分子造成损伤。长期以来，包括美国北卡罗来纳大学医学院放射肿瘤学系副教授Gaorav Gupta博在内的科学家们一直想知道，尽管免疫系统一直在监视出现DNA损伤的细胞，但癌症如何躲过人体自身防御系统的检测。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis”的研究报告中，Gupta实验室揭示了cGAS-STING通路---细胞内激活炎症免疫反应所必需的通路---如何通过检测细胞内的DNA损伤来防止癌症形成。在此过程中，他们发现了“开启”cGAS/STING通路的“钥匙”，因为在健康状况下，cGAS/STING通路通常是关闭的，以防止过度炎症。

Gupta说，“我们的研究结果表明，这一通路的缺失可能是乳腺癌细胞能够承受高水平 DNA 损伤而不被免疫系统识别的原因。我们非常有兴趣找出重新激活这一通路的方法，以治疗甚至预防癌症的发展。”一种名为环GMP-AMP合酶（cGAS）的酶因其作为免疫系统信使分子的作用而广为人知。双链 DNA 病毒（比如单纯疱疹病毒和水痘病毒）以及DNA遭受损坏的细胞被视为对人体的威胁和废物。作为回应，cGAS 的任务是呼唤免疫系统寻找威胁，并将其从体内清除。

早在 2020 年，北卡罗来纳大学埃谢尔曼药学院的Robert McGinty博士、北卡罗来纳大学生物化学与生物物理学系的Pengda Liu博士和Qi Zhang博士等研究团队就率先发现了 cGAS。他们发表在Science期刊上的一篇论文显示cGAS被“锁起来”，以防止机体在非必要时激活炎症免疫反应（Science， 2020， doi：10.1126/science.abd0609）。

【5】Nature：揭示噬菌体进化出一张回避网来逃避细菌防御系统的攻击

doi：10.1038/s41586-023-06855-2

如果你看过原版的《星球大战（Star Wars）》电影，你可能会想，标志性的钛战机（Tie fighter）是不是模仿了一种外形惊人相似的细菌防御系统，即Gabija蛋白复合物。从正确的角度看，它们似乎有着相同的独特外形：一个由两翼保护的致命中心。它们还有一个共同的目的：保卫王国。但 Gabija 的结构在此之前一直未被揭示出来。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structural basis of Gabija anti-phage defence and viral immune evasion”的研究报告中，来自美国丹娜法伯癌症研究院的Philip Kranzusch 博士及其研究团队首次解析出它的结构。

图片来源：Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06855-2

Kranzusch 和 Antine 研究细菌防御系统，以及感染细菌并在细菌内复制的病毒（称为噬菌体）打败细菌的机制。他们希望通过了解这些系统如何相互作用的复杂细节，能够更好地理解免疫的各个方面，包括人类免疫反应和对癌症的反应，并提出相关问题。Kranzusch说，“这就是基础科学的重要性。我们正在学习细胞如何抵御感染。”Gabija 是细菌中数以百计的防御系统之一。在所有基因已被测序的细菌中，它的存在比例约为 15%。Antine说，“它是最普遍的细菌防御系统之一。然而，人们对它的工作原理以及感染细菌的病毒如何躲避该系统知之甚少。”

为了了解 Gabija 在完全形成一种称为蛋白复合物的分子机器时的样子，Antine 使用了一种称为 X 射线晶体学的技术。这个过程包括诱导细菌制造这种蛋白复合物，将这种复合物结晶化使其无法移动，然后对其进行 X 射线散射，以获得精确的原子级三维结构快照。

【6】Nature：新研究揭示线粒体在肠道加工膳食脂肪中起着重要作用

doi：10.1038/s41586-023-06857-0

保持平衡的脂质稳态对我们的健康至关重要。虽然摄入过量的高脂肪食品会导致肥胖和动脉粥样硬化等代谢性疾病，但脂肪是我们饮食中不可或缺的组成部分。消化后的脂类为人体提供必要的构成成分，并促进重要维生素的吸收。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mitochondrial dysfunction abrogates dietary lipid processing in enterocytes”的研究报告中，来自德国科隆大学等机构的研究人员通过研究报告了一种调节肠道处理和运输膳食脂质的新机制。

这些作者研究了线粒体---作为细胞能量工厂的细胞器---在肠上皮细胞（enterocyte）中的功能，其中肠上皮细胞位于肠壁并且专门从事从消化食物中吸收和运输营养物的工作。他们发现，破坏小鼠肠道中线粒体的功能会导致膳食脂质在肠上皮细胞中异常积累，并影响脂质向外周器官的输送。这项新研究的一个重要发现是，当线粒体不能正常发挥功能时，肠上皮细胞对乳糜微粒（chylomicrons）形式的脂质的包装和运输就会出现障碍。乳糜微粒是膳食脂肪的重要载体，它们的正常形成和运输对营养物的吸收至关重要。

【7】Nature：发现胚胎中细胞间信号传播新机制

doi：10.1038/s41586-023-06850-7

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Cytoneme-mediated transport of active Wnt5b–Ror2 complexes in zebrafish”的研究报告中，来自英国埃克塞特大学的研究人员发现了配体-受体复合物通过特殊突起在细胞间运输信号成分的复杂机制，这挑战了传统上仅根据受体表达来理解细胞反应性的观点。

图片来源：Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06850-7

在这篇论文中，这些作者研究了胚胎中细胞通信背后的机制，特别关注了斑马鱼中通过Wnt-平面细胞极性（Wnt–planar cell polarity， Wnt-PCP）信号通路传递化学信号的作用。胚胎发育过程中的细胞通信主要通过化学信号发生，即信号产生细胞释放的配体与靶细胞表面上的受体相互作用。在斑马鱼胚胎中，Wnt5b与受体Ror2结合，从而触发Wnt-PCP信号通路来调节组织极性和细胞迁移。

通过荧光标记，这些作者发现有证据表明，Wnt5b和Ror2在信号产生细胞中形成活性复合物，并通过细胞导管（cytoneme）转移到邻近细胞。细胞导管是一种管状或管状囊泡状细胞丝状伪足结构，参与多种细胞功能。它们是一种探针或运输走廊，延伸到细胞边缘之外，从而与其他细胞相互作用。这些由细胞导管运输的活性复合物能保持其功能，激活接收细胞中的 Wnt-PCP 信号，即使这些细胞缺乏功能性 Ror2 受体。这些发现挑战了仅基于受体表达的组织反应性传统观点，将细胞导管介导的细胞间信号复合物转移作为一种新发现的细胞间通信方法。

【8】Nature：利用人工智能构建出具有优异结合强度的蛋白

doi：10.1038/s41586-023-06953-1

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“De novo design of high-affinity binders of bioactive helical peptides”的研究报告中，来自美国华盛顿大学医学院等研究机构的研究人员报告了人工智能驱动的生物技术进步，对药物开发、疾病检测和环境监测具有重要意义。他们利用软件构建了能够以极高的亲和力和特异性与包括人类激素在内的多种具有挑战性的生物标志物结合的蛋白分子。

值得注意的是，这些作者在计算机生成的生物分子与其靶标之间实现了有史以来最高的相互作用强度。论文通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学教授David Baker强调了这项研究的潜在影响：“生成具有如此高的结合亲和力和特异性的新型蛋白的能力开辟了一个充满可能性的世界，从新的疾病治疗到先进的诊断。”Baker实验室开始着手制造能与胰高血糖素、神经肽Y、甲状旁腺激素和其他螺旋肽靶标结合的蛋白。这些分子在生物系统中至关重要，但由于通常缺乏稳定的分子结构，药物和诊断工具很难识别它们。

抗体可用于检测其中一些具有医学意义的靶标，但其生产成本往往很高，而且保质期有限。论文共同第一作者、Baker实验室的Preetham Venkatesh解释说，“当今有许多疾病难以治疗，原因很简单，检测体内某些分子的难度很大。作为诊断工具，设计的蛋白可能成为更具成本效益的抗体替代品。”这项新的研究介绍了一种使用先进深度学习方法的新型蛋白设计方法。这些作者给出了一种使用 RFdiffusion 的新方法，其中RFdiffusion 是一种用于构建新蛋白形状的生成模型，通常与序列设计工具 ProteinMPNN 结合使用。Baker实验室开发的这些程序使科学家们能以前所未有的效率构建出功能性蛋白。

【9】Nature：新研究阐明吉兰巴雷综合征的病因

doi：10.1038/s41586-023-06916-6

吉兰巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome， GBS）患者面临的是一种罕见的异质性外周神经系统疾病，通常由之前的感染引发，并导致重症肌无力。在欧洲和美国，每年每十万人中约有一到两个病例。GBS 开始时通常表现为腿部无力和刺痛，然后会扩散到手臂和上半身，导致行走或移动困难。严重时，瘫痪会影响呼吸肌。虽然GBS被认为是一种自身免疫性疾病，但其潜在机制在很大程度上仍不为人所知，这使得准确诊断和有效治疗成为一项挑战。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Autoreactive T cells target peripheral nerves in Guillain–Barré syndrome”的研究报告中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院微生物研究所NSF PRIMA 小组负责人 Daniela Latorre领导的一个研究团队研究了可能导致GBS的自身免疫因素，从而揭示了 GBS 病理生理学的一个关键方面。

研究GBS患者中自身反应性T细胞的实验方法

图片来源：Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06916-6

通过采用灵敏的实验方法，Latorre团队发现，在 GBS 患者中，称为 T细胞的免疫系统特异性细胞会侵入神经组织，并靶向覆盖神经纤维的绝缘层，即髓鞘（myelin）。正常情况下，T细胞在人体的免疫系统中发挥着重要作用，它们能识别并消除感染和异常细胞等威胁。然而，在极少数情况下，它们会错误地攻击人体自身组织，导致自身免疫性疾病。

【10】Nature：发现一类新的抗生素在体外可强效杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

doi：10.1038/s41586-023-06887-8

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）每年在美国造成 8 万多人感染并且每年导致美国一万多人死亡，通常会引起皮肤感染或肺炎。严重病例可导致败血症，这是一种可能致命的血液感染。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning”的研究报告中，来自美国麻省理工学院和布罗德研究所等研究机构的研究人员利用一种称为深度学习的人工智能，发现了一类可以杀死MRSA的化合物，它们不仅可以杀死在实验室培养皿中生长的MRSA，也可以杀死两种 MRSA 感染小鼠模型中的MRSA。这些化合物对人体细胞的毒性也很低，因此特别适合作为候选药物。

这项新研究的一个关键创新点是，这些作者还能弄清深度学习模型在预测抗生素效力时使用了哪些信息。这些知识可能帮助科学家们设计出更多的药物，它们可能比深度学习模型识别出的药物效果更好。James Collins博士说，“我们获得的新见解在于，我们可以看到深度学习模型在预测某些分子将成为好的抗生素时学到了什么。我们的研究提供了一个框架，从化学结构的角度来看，它既省时、省资源，又具有机理上的新见解。”

在过去几年里，Collins和他的同事们开始利用深度学习来尝试寻找新的抗生素。他们的研究工作已经产生了针对鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，一种医院中常见的细菌）和许多其他耐药细菌的潜在药物。这些化合物是利用深度学习模型确定的，这类模型可以学习识别与抗菌活性相关的化学结构。然后，这些模型会筛选数百万种其他化合物，预测哪些化合物可能具有较强的抗菌活性。这些类型的搜索已被证明富有成效，但这种方法的一个局限性是，这些模型是“黑盒子”，也就是说，无法知道这类模型是根据哪些特征进行预测的。如果科学家们知道它们是如何做出预测的，他们就能更容易地找出或设计出更多的抗生素。（生物谷Bioon.com）

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