Genes & Devel：科学家识别出恶性血液癌症的新型治疗靶点

基因组组织在转录过程中发挥着重要的作用，然而转录因子如何重新调整基因的结构从而开启并维持导致癌变转换的程序，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Genes & Development上题为“In vivo temporal resolution of acute promyelocytic leukemia progression reveals a role of Klf4 in suppressing early leukemic transformation”的研究报告中，来自巴塞罗那科学技术学院等机构的科学家们通过研究发现了一种通常能抑制肿瘤形成的特殊基因，但该基因会在急性早幼粒细胞白血病（APL）发病时被重新编程，APL是一种恶性侵袭性血液癌症，其在所有类型的白血病中占到了5%-15%的比例。本文研究结果或为开发新型药物来在癌症形成的最早期阶段增强该基因的表达提供新的思路，同时在疾病得到有效控制之前就将其有效拦截。

科学家识别出恶性血液癌症的新型治疗靶点。

图片来源：Saverio Minucci/Instituto de Oncologia de Milan

APL的发生是因为染色体的易位所致，在这种情况下，一条染色体会发生断裂，一部分染色体结构会重新连接到另一条染色体上，在APL中或许就会导致早幼粒细胞白血病（PML）基因和视黄酸受体α（RARα）基因发生融合，此前健康的干细胞就会开始表达一种名为PML/RARα的新型蛋白，从而阻断其分化；最终，骨髓就会充满名为前髓细胞的异常白细胞，从而导致其它类型血液细胞的短缺，并阻断正常的血液产生。
APL的疗法包括诸如全反式视黄酸（ATRA）的药物，其会让90%的患者疾病进入缓解期，然而，目前研究人员仍然需要开发出新型疗法治疗那些对疗法无法产生反应的患者，以及在治疗几年后疾病复发仍然需要治疗的患者。尽管染色体易位在启动疾病发生上非常重要，但研究人员对PML/RARα如何改变细胞的基因组架构知之甚少，文章中，研究人员利用能密切模仿人类APL进展的小鼠模型进行研究来分析在疾病发生和进展过程中细胞所发生的改变。
研究者发现，PML/RARα能开启一系列改变，从而导致染色体结构支持的改变以及转录的抑制，同时还会导致染色体隔间的改变，并帮助开启或关闭进入基因组的特定区域。在早期阶段受这些改变影响最大的基因之一是KLF4，其能编码一种特殊蛋白来结合DNA从而控制遗传信息的转录率（即转录因子）。在APL进展过程中KLF4的活性会被失活，研究者发现，当细胞被操控从而过度表达KLF4时，其就会抑制癌变细胞的自我更新特性，并逆转PML-RARα活动所产生的效应。

图片来源：http://genesdev.cshlp.org/content/early/2022/04/20/gad.349115.121

研究者Glòria Mas Martin说道，KLF4的过量表达或许在APL中扮演肿瘤抑制子的角色，本文研究结果或有望帮助科学家们开发出一种新型疗法来与现有疗法一起靶向作用这种侵袭性疾病；在后期研究中，研究者观察到，将ATRA与KLF4的过量表达相结合或能抑制PML-RARa所介导的癌变特征，这或许就有望帮助开发出一种针对无反应或复发性疾病患者的新型潜在疗法。目前这种方法还能用来研究其它类型癌症中基因组架构的改变，研究启动癌症的步骤是非常有趣的，研究人员所开发的新方法或能帮助理解扮演转录抑制子的其它致癌蛋白的最初影响，从而有望帮助开发出靶向作用特殊机制的新型疗法。
综上，本文研究结果深入分析了一种由致癌转录因子所诱导的标贯基因组和拓扑学重编程的全面机制，同时还阐明了这种拓扑架构如何被用来识别癌症恶性转变的新型驱动力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：Glòria Mas1,7, Fabio Santoro2,3, Enrique Blanco1, et al. In vivo temporal resolution of acute promyelocytic leukemia progression reveals a role of Klf4 in suppressing early leukemic transformation, Genes & Development (2022). DOI: 10.1101/gad.349115.121