两篇Science子刊揭示抑制VEGF和neuropilin-2之间的结合可让前列腺癌和三阴性乳腺癌对免疫检查点阻断敏感

目前正在研究能使侵袭性肿瘤对治疗敏感的治疗性抗体，希望有一天能改变那些在癌症治疗后很快复发或者顽固的肿瘤对强效药物产生免疫排斥而导致药物无用的患者的命运。

尽管免疫疗法和化疗改善了癌症患者的预后，但是许多癌症对治疗的反应并不好，或者完全不起作用。对免疫疗法不敏感的侵袭性前列腺癌尤其如此。

来自美国马萨诸塞大学陈曾熙医学院等研究机构的研究人员开发了一种抗体策略，使前列腺瘤对免疫疗法敏感。该方法在小鼠模型中使用一种称为aNRP2-28的单克隆抗体进行了测试。类似的命名为aNRP2-10的单克隆抗体针对人类细胞而设计，阻断了生长因子VEGF（血管内皮生长因子）及其受体neuropilin-2之间的相互作用，从而使得细胞对免疫疗法敏感。

这些作者发现通过干扰VEGF和neuropilin-2之间的相互作用，他们能够使侵袭性前列腺癌对治疗敏感。这允许使用称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法形式。关键是要抑制一种称为PD-L1的配体，它是一种在前列腺癌细胞表面上大量存在的蛋白，它允许T细胞攻击癌症。

这些作者写道，实验室中的前列腺癌细胞被哄骗着屈服并成功得到治疗。同期的第二项研究使用相同的单克隆抗体策略在细胞系、器官和小鼠模型中处理三阴性乳腺癌。科学家们证明，这种因排斥化疗而臭名昭著的侵袭性肿瘤类型也可以被哄骗，并成功地用它本来会排斥的化疗形式进行治疗。

他们在实验室中成功地诱导前列腺癌细胞对治疗敏感。另一项研究在细胞系、类器官和小鼠模型中使用相同的单克隆抗体策略治疗三阴性乳腺癌。他们证实这种以对抗化疗而广为人知的侵袭性肿瘤类型，经诱导后也对之前对抗的化疗敏感。

如今面临的挑战是确定这些有希望的实验室发现是否会在人类临床试验中证明同样成功。

马萨诸塞大学陈曾熙医学院的Mengdie Wang报告说，与其他实体瘤不同，前列腺癌对免疫检查点抑制剂---比如PD-L1阻断剂---的反应并不特别好。

Wang声称，“前列腺癌对免疫检查点抑制剂基本上没有反应，而且有强有力的证据表明PD-L1表达本身必须被抑制以激活抗肿瘤免疫力。我们报告说，作为肿瘤细胞表面上的血管内皮生长因子受体起作用的神经纤毛蛋白-2（neuropilin-2, NRP2）是激活前列腺癌抗肿瘤免疫的一种有吸引力的靶标，因为VEGF-NRP2信号传导维持PD-L1的表达。”

免疫检查点抑制剂治疗是一种创新策略，它依靠免疫检查点阻断---阻断免疫检查点蛋白与它们的搭档蛋白结合---防止“关闭”信号的释放。免疫检查点抑制剂治疗并不杀死肿瘤细胞。相反，免疫检查点抑制剂让免疫系统参与识别和攻击恶性肿瘤，让T细胞杀死癌症。

肿瘤学家有几种免疫检查点抑制剂可用于癌症治疗。它们包括派姆单抗（Keytruda）、伊匹单抗（Yervoy）、纳武单抗（Opdivo）和阿特珠单抗（Tecentriq）。免疫检查点抑制剂治疗策略的好处之一是增加生存时间和对癌细胞的高效活性---当癌症对这种治疗有反应时。

为了诱导前列腺癌对这种形式的免疫疗法产生反应，Wang及其同事们设计了抑制PD-L1表达的抗体，并在前列腺癌人源化小鼠模型和前列腺癌患者来源的类器官中测试了这些抗体。他们发现，这些抗体减少了PD-L1在小鼠和患者来源的类器官中的表达。

通过以这种方式抑制PD-L1的表达，他们发现他们可以促进T细胞对癌症的浸润，并增强患有前列腺肿瘤的小鼠体内的抗肿瘤反应。他们还观察到，在患者的样本中，编码PD-L1和NRP2的基因具有异常高的活性，这表明NRP2是这些抗体在人类中的一种可行的治疗靶标。

使用单克隆抗体并不只是针对前列腺癌。在另一项研究中，生物治疗公司aTyr Pharma的Zhiwen Xu测试了这些单克隆抗体在细胞系、类器官和三阴性乳腺癌小鼠模型中的疗效。

当Xu和他的同事们让三阴性乳腺癌的小鼠模型接触这些抗体时，它们对肿瘤干细胞的增殖有强效的对抗作用，并防止了上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT），这是一种与癌症进展有关的细胞转化。

这些抗体还通过使癌症干细胞分化成对药物更敏感的形式，使癌变肿瘤对化疗药物顺铂敏感，从而减少在啮齿动物中的转移。Xu总结道，“基于所提出的作用机制，添加[这些抗体]可能会导致[三阴性乳腺癌]患者的更深和更长时间的临床反应。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Mengdie Wang et al. Therapeutic blocking of VEGF binding to neuropilin-2 diminishes PD-L1 expression to activate antitumor immunity in prostate cancer. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.ade5855.

2. Zhiwen Xu et al. Inhibition of VEGF binding to neuropilin-2 enhances chemosensitivity and inhibits metastasis in triple-negative breast cancer. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adf1128.

3. Experimental monoclonal antibodies can coax aggressive prostate and breast cancers into submission, finds research
https://medicalxpress.com/news/2023-07-experimental-monoclonal-antibodies-coax-aggressive.html