MIT校友联创，利用RNA靶向β细胞，从源头解决胰岛素依赖，管线预计3年内进入临床

糖尿病被称为“无声的杀手”。这是一类以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，通常患者的血糖长期高于标准值。身患此病，会导致患者出现多种慢性并发症，包括引发心血管疾病、中风、慢性肾脏病、糖尿病足、视网膜病变甚至失明等等。

糖尿病的类型多种多样，通常需要依赖外源胰岛素治疗的糖尿病统称 “胰岛素依赖型糖尿病”，此类糖尿病患者均表现出严重胰岛功能衰退或完全丧失。胰岛素依赖型糖尿病主要包括两大类，分别是 1 型糖尿病（T1D）和 2 型糖尿病（T2D）晚期胰岛功能显著衰退类型。

相关数据显示，自 1980 年以来，全球糖尿病患病率几乎翻了一番，糖尿病在成年人中所占比例也持续上升。随着发病率的持续攀升，糖尿病已经发展成为了一项全球性的公共卫生挑战。

胰岛素是治疗糖尿病最基础和最有效的一种方法。不过，这种治疗方式无法完全治愈糖尿病，通常需要终生依赖胰岛素、存在潜在风险、引发注射部位疼痛等，对一些患者而言可能带来心理和经济负担。也因此，业内一直在探索可治愈糖尿病的新方案，这被视为领域内的“圣杯”。

公开资料显示，一家美国的生物技术初创公司 WiNK Therapeutics 宣称正在利用 RNA 技术从源头解决 1 型和 2 型糖尿病患者的胰岛素依赖问题。该公司设计了一种 RNA 分子靶向人类胰岛 β 细胞，这种 RNA 分子可以将两种不同的遗传有效载荷递送到 β 细胞中，实现“双管齐下”的效果。一种有效载荷可以制造新的胰岛 β 细胞，另一种在细胞表面制造保护性蛋白质阻止 1 型糖尿病中的自身免疫细胞攻击 β 细胞。

目前，该公司的相关在研管线正处于临床前研究阶段，预计 3 年内会进入到临床试验中。

一项改变糖尿病“游戏规则”的突破

WiNK Therapeutics 瞄准糖尿病新型解决方案的背后与两位创始人 Warren Marcus 博士的人生经历和 Paolo Serafini 博士的研究方向密切相关。

创始人兼总裁 Warren Marcus 的整个童年时代与祖母生活在一起，他的祖母患有胰岛素依赖型 2 型糖尿病，并遭受了一系列糖尿病并发症的折磨，包括失明、后来经历了肾衰竭，后续又不得不截肢保命，还经历了心脏病发作等疾病。“在此期间，我看到祖母一直在与这些并发症作苦苦斗争，基本上所有与糖尿病相关的并发症都出现在了她身上。”Warren Marcus 在新闻稿中回忆道。

长大后，在麻省理工学院期间，Warren Marcus 很快意识到自己并不想在纯粹的机械工程领域，相比之下他对机械工程和生物学更感兴趣，希望将机械工程和生物学相结合，针对健康问题开发工具和解决方案。于是，在杜克大学读博期间，他选择了细胞和生物表面工程专业，并在亚利桑那州立大学从事多年阿尔茨海默病的潜在诊断和治疗研究。

▲图 | Warren Marcus 博士（来源：个人领英账号）

他在产业界同样经验丰富，曾在 Altor BioScience 担任克隆组负责人和业务开发负责人，负责监督新分子的质粒构建和初始蛋白质生产，开发抗癌免疫治疗产品，并在 Adaptive Biotechnologies Corp 担任研究和业务发展总监。

在生物技术领域扎根多年后，Warren Marcus 决定自主创业。“当我开始考虑建立公司时，由于此前多年从事肿瘤免疫治疗研究，因此我首先想到的是建立一家开发癌症疗法的生物技术公司。作出决定之后，我开始基于自己曾作为研究员和业务开发主管的经验，寻找合适的创新研究开发产品，并基于早期的科学想法申请知识产权，筹措足够的资金等等。”

起初，Warren Marcus 在迈阿密大学重点考查肿瘤资产，在审查过程中，他了解到这项资产的主要研究员 Paolo Serafini 也在研究糖尿病干预治疗。Paolo Serafini 是迈阿密大学米勒医学院微生物学和免疫学副教授，他的研究重点是肿瘤微环境和肿瘤宏观环境，尤其是骨髓细胞和胰腺微环境在 1 型糖尿病中的作用，并开发靶向治疗精确调节免疫系统。

▲图 | Paolo Serafini 博士（来源：umiamihealth）

Paolo Serafini 的工作提出了一种潜在可行的糖尿病治愈方案，利用 RNA 靶向胰腺 β 细胞告诉身体生成新的 β 细胞，然后向机体发出信号，并阻止自身免疫系统攻击 1 型糖尿病患者的 β 细胞。

在审查糖尿病治疗技术的过程中，Warren Marcus 通过反复检查研究结果确定这项技术对于 1 型糖尿病和 2 型糖尿病胰岛素依赖型患者具有重要意义。祖母的经历也让他再次思考这项技术落地的重要临床价值，以及这项技术对糖尿病患者来说意味着什么。“随着研究的深入以及与业内专家的沟通讨论，我认识到，这项技术本质上是一种糖尿病的潜在治愈方法，有潜力成为糖尿病领域一个改变游戏规则的突破，这正是改变糖尿病治疗的真正机会。”

后续，Warren Marcus 决定转化这项糖尿病治愈方法，并于 2021 年 12 月与 Paolo Serafini 签订协议，Paolo Serafini 成为了 WiNK Therapeutics 的联合创始人。

“双管齐下”靶向 β 细胞，安全性更高

2022 年，Paolo Serafini 团队在 Nature Communications 上详细介绍了 RNA 靶向 β 细胞生产胰岛素的技术。根据研究团队的介绍，他们发明了一种可特异性将药剂递送到人类 β 细胞中的工具（RNA 适配子），该工具可以帮助研究人员统计 β 细胞并根据 β 细胞数测量糖尿病进展，直接靶向 β 细胞提供治疗，同时不会对身体的其他部位产生副作用。而此前研究人员难以获取病人体内胰腺内在特定时期 β 细胞存活的数量，往往需要依赖于血糖水平等替代指标。

在研究中，研究人员开发了两种 RNA 适配子（RNA aptamer），这是一类人工合成的单链寡核苷酸或者肽链，可与非核苷酸靶目标物质进行高亲和力、高特异性结合。

论文中提到，通过对这两种 RNA 适配子鉴定和表征发现，这两个适配子具有 TMED6 和 clusterin 特异性，可在体外和体内高选择性识别人和小鼠 β 细胞。这些适配子还能够在免疫缺陷小鼠植入胰岛后和免疫正常小鼠胰岛异体移植排斥期间定量测量人 β 细胞数量，也能高效递送 saRNA 并上调人非游离胰岛（human non-dissociated islets ）的抗凋亡基因 XIAP。

（来源：Nature Communications）

新闻稿中总结道，这种对于糖尿病治疗的方法有两大创新点，一是由适配子组成的 RNA 疗法，本质上这就像一个分子 Uber，可以将遗传物质递送到靶目标即 β 细胞；二是这个分子 Uber 可以递送两种不同的遗传物质到靶器官，一种有效载荷告诉细胞自我复制和繁殖，增加 β 细胞的数量，另一种有效载荷可以向细胞发出信号，在表面生产一种保护性蛋白质阻止 1 型糖尿病中免疫系统攻击 β 细胞。

“这是一种双管齐下的方法，既可以生产出新的 β 细胞，这是 1 型糖尿病患者和 2 型糖尿病胰岛素依赖性患者治疗所必需的；又可以保护 β 细胞，这是 1 型糖尿病患者治疗所必需的。”

研究人员表示，这项研究为后续开发特异性治疗方法提供了更多参考，也为精确测量 β 细胞数量、提高糖尿病未来的研究提供了指导。

已申请技术专利，预计 3 年内启动临床试验

由于 RNA 不稳定、构象变化快，Warren Marcus 在转化这项技术时做了大量的研究和优化工作。最后通过修饰优化，使得这些 RNA 适配子更加稳定，持续足够时间，可以特异性与靶目标 β 细胞结合，有望成为一种特异性、更安全的糖尿病治疗方法。

“以这种 RNA 适配子方式治疗糖尿病是一种比较新颖的方法，我们已经申请了相关技术的专利，正在全力推进转化工作。”Warren Marcus 说。

公开资料显示，WiNK Therapeutics 是一家基于 RNA 适配子递送药物的临床前生物技术公司，最初的重点是糖尿病。该公司已经测试了这种候选产品对人 β 细胞移植到小鼠中的影响，试验中，这种治疗方法再生了人 β 细胞，同时也在细胞表面表达了可保护这些细胞免受免疫攻击的蛋白质。

Paolo Serafini 指出，我们正在与青少年糖尿病研究基金会 (JDRF) 合作进行临床前研究以及后续试验。理论上，通过充分的治疗，我们可以增加 β 细胞数量来逆转糖尿病，并保护 β 细胞免受自身免疫系统影响，这样患者就不再需要再持续注射胰岛素了。

新闻稿中提到，如果一切顺利，这家公司预计在 3 年内启动针对糖尿病患者的临床试验。此外，该公司还在探索这项技术的其他应用，包括用于攻击癌细胞。比方说，设计另一种适配子将靶向化疗药物精确递送到体内靶器官。“与抗体相比，这些 RNA 适配子相对更经济且无免疫原性，安全性会更高。”