《自然·免疫学》：太反直觉了！科学家发现，亲和力较高的CD8+T细胞反而不是抗癌主力

美国康涅狄格大学医学院研究者们在Nature Immunology期刊发表的最新研究成果显示，具有“高亲和力（avidity）”，即T细胞受体（TCR）与MHC-I类分子相互作用较强的CD8⁺T细胞，反而往往因为自己的高亲和力处于耗竭状态，对抗肿瘤免疫无效乃至具有免疫抑制性，而低亲和力CD8+T细胞才对抗癌更重要[1]。

论文首页截图

T细胞通过TCR识别癌细胞表面以MHC-I类分子形态呈递的抗原肽，可以说是抗肿瘤免疫应答的核心环节之一，所以学界很早就意识到，影响这个环节的不只有TCR和MHC-I类分子的亲和力（Affinity），还有二者各自的数量等因素[2]，因此也有人将avidity称作“功能性亲和力”，但avidity到底是高了好还是低了好，各路研究就莫衷一是了。

在本次研究中，康涅狄格大学团队则专门设计了仅分析肿瘤新抗原特异性CD8⁺T细胞的实验系统，并根据CD8⁺T细胞的TCR亲和力高低进行分类，再分别在体内实验中评估它们的抑癌效果，而实验结果也非常简单易懂：低亲和力CD8⁺T细胞控制肿瘤生长、延长小鼠生存的能力，明显比高亲和力CD8+T细胞更强。

低亲和力CD8+T细胞的抗癌能力更强

观察到现象，下一步当然是查明原因，研究者们首先发现，TCR高亲和力CD8+T细胞的TOX、TIM-3等耗竭标志物表达水平显著更高，且CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和仍处于肿瘤引流淋巴结中的CD8⁺T细胞都是如此，耗竭的发生也直接依赖于TCR亲和力。但即使同属效应表型或耗竭表型等相同亚群，甚至是TCR序列完全相同，不同CD8⁺T细胞的TCR亲和力也会存在显著差异，而且差异范围也很广，看来调控CD8⁺T细胞功能的水还深得很呢。

接下来，研究者们评估了CD8⁺T细胞TCR亲和力对现有免疫检查点抑制剂治疗的影响，实验结果也不出所料：仅有注射了低亲和力CD8⁺T细胞的小鼠，能够响应PD-1或CTLA-4抑制剂治疗，且由于干细胞样细胞占比更高，低亲和力CD8⁺T细胞能够在免疫治疗后发生数量扩增，高亲和力CD8⁺T细胞相比起来就一无是处了，既不能抑癌也不能扩增。

仅有低亲和力CD8⁺T细胞能够响应PD-1或CTLA-4抑制剂治疗

来自人类癌症患者数据库的资料也证实，患者体内的高亲和力CD8+T细胞也存在显著的耗竭标志物基因高表达，以此算出的“亲和力分数”以及低亲和力CD8⁺T细胞的占比，都可以用于预测免疫治疗应答。至于高亲和力为什么不好，研究者们在论文中认为可能与它们更易因TCR信号持续激活，进入慢性耗竭状态有关，且既往研究显示耗竭CD8⁺T细胞可能拥有CD39依赖性的免疫抑制功能[3]，唉，也算亲和反被亲和误了。