《自然·通讯》：复旦大学附属肿瘤医院团队发现肿瘤肝转移灶的“守护神”！

近日，复旦大学附属肿瘤医院赵森林、李大卫等研究者在Nature Communications期刊发表了最新研究成果，揭示肝转移灶中的癌细胞可借助过表达转录因子WNT11，同时影响CD8⁺T细胞的募集、激活和免疫抑制性巨噬细胞的极化，从而实现免疫逃逸和对PD-1抑制剂治疗的耐药，因此WNT11有望成为免疫治疗针对肝转移灶时的疗效预测标志物，它和下游作用分子CAMKII也可成为干预靶点[1]。

看名字也能看出，WNT11是主要影响WNT信号通路的转录因子家族成员之一，而WNT/β-Catenin通路的激活可在多种实体瘤中导致免疫排斥[2]。研究者们还注意到，在2023年发表的一项肝转移灶多组学研究[3]中，WNT通路激活也与肝转移灶CD8⁺T细胞浸润减少显著相关，那当然要深入分析一下具体影响免疫浸润的是WNT通路中的哪个家伙。

对既往研究数据的再分析首先显示，WNT11表达水平与肝转移患者的生存预后负相关，而受β-Catenin调控的转录因子AFF3表达水平则与患者生存预后正相关，且WNT11和AFF3二者的表达水平也呈负相关，而WNT11低表达/AFF3高表达肿瘤中的CD8⁺T细胞浸润相对较多；研究者们又改用本院结直肠癌/胰腺癌肝转移患者队列数据证实，患者肝转移灶内的WNT11表达水平均高于原发灶，AFF3表达水平则低于原发灶。

WNT11表达水平与肝转移灶患者不良预后和CD8⁺T细胞浸润相关

从以上数据来看，WNT11及下游被它在转录水平调控的AFF3确实对肝转移灶免疫浸润有重要影响。研究者们又将敲低WNT11表达的癌细胞注射至小鼠体内，证实癌细胞形成肝转移灶的能力显著减弱，转移灶内CD8⁺T细胞浸润也相应增多，对PD-1抑制剂治疗应答更好，但前提都是小鼠免疫系统健全，说明WNT11的调控发生在肿瘤免疫微环境层面。

敲低癌细胞WNT11表达后，肿瘤微环境内变化最明显的免疫细胞有两种，一种就是浸润增多的CD8⁺T细胞，另一种则是以表达CD206为特征的免疫抑制性巨噬细胞，这对应了表达WNT11癌细胞调控CD8⁺T细胞的直接和间接途径，而在两条途径中率先响应WNT11的，都是非经典WNT信号通路中的钙离子/钙调蛋白依赖激酶II（CaMKII）。

敲低癌细胞WNT11表达，会影响瘤内CD8⁺T细胞和CD206⁺免疫抑制性巨噬细胞数量

先说直接途径：WNT11激活CaMKII会抑制AFF3表达，也是前面提到WNT11和AFF3二者表达水平负相关的原因，而AFF3表达的下调则会降低CXCL10、CCL4两种调控CD8⁺T细胞激活和抗肿瘤免疫功能的趋化因子编码基因表达，使CD8⁺T细胞无法有效抑癌。而在间接途径上，WNT11则会激活CaMKII/NF-κB通路来上调细胞因子IL17D表达水平，进而通过IL17D与其受体CD93信号轴，调控巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化。

这样“两头堵”之下，WNT11就帮助肝转移灶癌细胞实现了免疫逃逸，PD-1抑制剂治疗的效果也大打折扣，而使用在研的CaMKII拮抗剂即可逆转WNT11的不利影响，与免疫治疗实现协同增效。最后研究者们也确认，接受免疫治疗的结直肠癌肝转移患者外周血WNT11水平与疗效显著相关，未来或可通过无创检测WNT11提早预测疗效、指导治疗。

使用在研CaMKII拮抗剂的效果疗效及研究发现汇总

参考文献：

[1]Jiang W, Guan B, Sun H, et al. WNT11 Promotes immune evasion and resistance to Anti-PD-1 therapy in liver metastasis[J]. Nature Communications, 2025, 16: 1429.

[2]Luke J J, Bao R, Sweis R F, et al. WNT/β-catenin pathway activation correlates with immune exclusion across human cancers[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(10): 3074-3083.

[3]Yang S, Qian L, Li Z, et al. Integrated multi-omics landscape of liver metastases[J]. Gastroenterology, 2023, 164(3): 407-423. e17.