《自然》：科学家发现最毒乳腺癌响应免疫治疗的关键三要素！

《自然》杂志上，剑桥大学和意大利圣拉斐尔医院团队联合发文，分析了TNBC的多细胞空间分布对免疫治疗效果的影响，研究结果认为细胞表型、活化状态和空间分布是影响免疫治疗效果的关键三要素，且在对免疫治疗敏感肿瘤和耐药肿瘤中显著不同。

研究还点明，增殖性CD8+TCF1+T细胞和MHC I＆IIhi癌细胞占比是免疫治疗的主要预测因子，其次是癌细胞与B细胞和颗粒酶B+T细胞之间的相互作用。

免疫治疗的效果受多方因素影响，肿瘤微环境（TME）的特征也是重中之重，了解肿瘤微环境的细胞组成和多细胞空间分布，能够为探明免疫治疗适用条件提供极大的方便。

研究分析的样本来自一项临床试验NeoTRIP，该试验为新辅助化疗（卡铂+白蛋白结合型紫杉醇）和化疗+免疫治疗（卡铂+白蛋白结合型紫杉醇+抗PD-L1抗体阿替利珠单抗）的1:1随机对照试验。研究在治疗前、治疗中、治疗后三个时间点取样，使用成像质谱流式细胞术（IMC）分析了FFPE肿瘤组织样本中43种蛋白质的亚细胞分辨率下的表达，以精确表征TME和关键癌细胞的表型，最终获得了1855张高质量组织图像。

实验流程和表征细胞的标记蛋白组合

由于免疫治疗能够诱导T细胞增殖，研究者认为，治疗前增殖的细胞类型会影响免疫治疗效果。研究者分析了不同细胞表型中增殖细胞的比例，发现增殖MHC I＆IIhi癌细胞是最强的免疫治疗反应预测因子。

与免疫治疗效果有显著关联的细胞表型

治疗中的样本取自第二个治疗周期的第一天，研究者分析了样本中细胞密度、细胞间相互作用和免疫治疗反应之间的联系。有趣的是，治疗中免疫治疗预测因子与治疗前并不相同，对免疫治疗响应的特征是CD8+GZMB+T细胞的积累，而异形CD79a+浆细胞和CD15+癌细胞的相互作用代表着肿瘤耐药。

纵观免疫治疗期间细胞的变化，可发现免疫细胞在治疗中数量急剧增加、治疗后减少，同时伴随癌细胞的减少和基质细胞的增加。响应免疫治疗的患者中，T细胞和抗原递呈细胞的增加十分明显。

不同表型细胞的变化

为了找到免疫治疗的有效预测因子，研究者进行了多变量逻辑回归模型分析，结果显示TME激活和肿瘤结构在治疗反应中发挥着重要作用，这意味着治疗早期进行活检能够帮助预测预后，以指导治疗决策。

治疗开始前，所有的14个有贡献的预测因子中，增殖CD8+TCF1+T细胞是最好的预测因子，其次是增殖MHC I＆IIhi癌细胞、癌细胞-B细胞相互作用、癌细胞-CD8+GZMB+T细胞相互作用。

总而言之，该研究结果表明，细胞表型、活化状态和空间组织共同决定了TNBC免疫治疗效应，对其的系统分析是精准治疗的基础，这也意味着在治疗早期进行活检是有必要的，能够帮助寻找TNBC患者中适合免疫治疗的人群。