老年人为何更易遭遇血栓、中风？Cell揭秘l：随着年龄的增长，造血干细胞产生高反应性的次级血小板群体，导致凝血加剧

随着年龄的增长，人们更容易患上凝血疾病，这时称为血小板的血细胞会过度活跃，引发不必要的凝结，从而引发中风和心血管疾病等重大问题。几十年来，科学家们一直在研究为什么老年人的血细胞会有这种行为。

如今，在一项新的研究中，加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程学教授Camilla Forsberg和她的研究团队发现了一种独特的次级血小板群体，它们随着年龄的增长而出现，具有高反应性行为和独特的分子特性，这可能使它们更容易利用药物加以靶向。

相关研究结果于2024年5月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“An age-progressive platelet differentiation path from hematopoietic stem cells causes exacerbated thrombosis”。

研究人员追溯了这个血小板群体的干细胞起源，发现了有史以来首次发现的从干细胞到独特成熟血小板的年龄特异性发育途径。

Forsberg说，“几十年来，人们一直在思考一个问题：为什么衰老的人患过度凝血、中风和心血管疾病的风险如此之高？我们发现了一条随着衰老而逐渐出现的全新途径——制造麻烦的次级血小板群体。”

了解血小板

血小板是人体产生的三种血细胞之一，另外两种是红细胞和白细胞。这些细胞数以百万计，一直漂浮在血液中，当体内或体外发生损伤时，它们就会凝结在一起，形成天然的活创可贴。

众所周知，血小板失调会随着年龄的增长而增加，当这些细胞要么反应过度，过于频繁地形成血块，要么表现不佳时，就会出现血小板失调。在这几种情况下，身体都无法正常处理出血和凝。

所有血细胞都是由造血干细胞——一类特殊的干细胞，经过一系列称为“分化途径（differentiation pathway）”的步骤发育成熟，最终成为血小板、红细胞或白细胞。几十年来，人们一直知道这些造血干细胞会随着年龄的增长而衰退，但这给科学家们带来了一个矛盾：如果当造血干细胞变得不那么健康时，它们制造的血小板会出现高反应性呢？

一条“捷径”途径

在这项新的研究中，研究人员通过研究造血干细胞来解决这个问题。他们进行了实验，在小鼠模型中追踪这些造血干细胞的谱系，发现在老年小鼠中，一些血小板没有沿着分化途径行进。相反，它们采取了一条“捷径”，即跳过中间步骤，立即成为巨核细胞祖细胞（megakaryocyte progenitor）。据他们所知，这是迄今发现的第一条年龄特异性造血干细胞分化途径。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.04.018

Forsberg说，“人们认为[血小板和红细胞]是一个谱系，共享调节和中间阶段，直到最后。看到[次级血小板群体]在干细胞水平上完全分离，而且仅在老年小鼠中分离，真的令人惊讶。”

虽然从这一捷径途径产生的血小板群体具有高反应性，但从主要途径产生的血小板仍然表现得像年轻时的血小板。论文第一作者Donna Poscablo说，“这种渐进的分化级联保持了年轻的特性，我觉得这本身也很令人惊讶。”

此外，研究人员发现，高反应性次级血小板在小鼠中年左右开始产生，随着年龄的增长，其数量逐渐增加。到目前为止，他们还没有找到开始产生这种次级途径的触发因素。然而，意想不到的是，它似乎并不是由衰老环境本身触发的：当年轻的造血干细胞被转移到一个衰老的环境中时，它似乎并不会触发这一捷径途径；而当衰老的造血干细胞被放入年轻的环境中时，这些衰老的干细胞会继续作为老的干细胞运作。

Forsberg说，“另一条途径的年龄复原力令人惊讶。其中的一种血小板群体完全不受衰老影响，而我们发现的这一血小板群体却受影响，所以整个现象主要不是由环境诱发的，而是由这种分化途径诱发的。”

选择更好的治疗方法

研究还指出了一个充满希望的前景：既然找到了问题血小板的源头，未来就有望通过针对性的干细胞疗法，调控甚至阻断这些高风险血小板的生成，为治疗提供更加精准的方案。这可能意味着，现有的抗凝药物，如常用的阿司匹林，通过精确匹配特定人群的血小板类型，其疗效有望得到优化。

目前，研究人员正积极在人体细胞中探寻这一神秘血小板亚群，同时探索如何在实验室中控制这条“捷径”，为开发新疗法铺路。这一科学突破不仅加深了我们对老龄化进程的理解，更为血栓性疾病患者带来了量身定制治疗的曙光。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Donna M. Poscablo et al. An age-progressive platelet differentiation path from hematopoietic stem cells causes exacerbated thrombosis. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.04.018.