Cell：新研究揭示愉悦性触摸的神经起源

父母的安慰性触摸。朋友的温暖拥抱。恋人诱人的拥抱。这些都是我们生活中的触觉乐趣。如今，在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学祖克曼研究所和两个合作机构的研究人员报告了先前未知的、涉及愉悦、性和其他奖励性的社会接触的神经生物学途径的起点。最值得注意的是，在他们的小鼠研究中，他们首次找出了一条完整的途径，该途径从皮肤中的对轻柔的抚摸作出反应的神经元开始，一直延伸到大脑的愉悦中枢。相关研究结果于2023年1月23日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Touch neurons underlying dopaminergic pleasurable touch and sexual receptivity”。

这些作者说，这些研究结果还表明，基于触摸的疗法可以缓解焦虑、压力和抑郁。更重要的是，此类疗法可能会为那些患有自闭症和其他即使是温柔的触摸都无法忍受的疾病的人带来希望。

哥伦比亚大学祖克曼研究所首席研究员、论文通讯作者Ishmail Abdus-Saboor博士说，“从一开始，这个项目就充满了高风险/高回报。我们只是一直跟着数据走，看看它把我们带到了哪里。”

科学家们早就知道皮肤具有触觉感觉细胞（tactile sensory cell）---外周神经系统的关键组成部，它们使我们能够辨别不同的质地和温度，以及各种令人愉快和痛苦的机械刺激。

Abdus-Saboor博士说，“我们不确定这种社交接触的描述是否正确。我们着手测试是否有专门为奖励性触摸而调整的触觉神经元（tactile neuron）。”

来自加州理工学院的研究人员之前已经暗示了这种可能性，他们研究了一类感觉细胞，以它们的细胞膜上的一种受体命名为Mrgprb4细胞。他们发现这些细胞对轻轻抚摸（light stroke）有反应。

这项新研究涉及来自三个研究机构的近20位科学家（12位来自Abdus-Saboor实验室，包括论文第一作者），以更密切地观察这些细胞。

这项研究的关键是一种称为光遗传学（optogenetics）的强大技术，在这种技术中，单个细胞类型经过基因改造，这样当人们向它们照射特定颜色的光时，它们可以被激活。这项技术特别适合于找出特定细胞群体的功能。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.034。

这些作者于2018年秋季在宾夕法尼亚大学开始了他们的探索，当时Abdus-Saboor博士是那里研究疼痛神经科学的教职工。就在那时，当时的研究生Leah Elias和当时的实验室技术员William Foster（如今是哥伦比亚大学神经生物学与行为学项目的研究生）做了一个惊人的观察。

Elias博士说，“我们看到，通过激活小鼠背部这个未被研究的触觉感觉细胞群体，它们会降低背部并采取这种背屈的姿势。”在啮齿动物的世界里，这种姿势是性接受的一个关键标志，这通常需要求爱小鼠的身体关注。Elias博士说，“这很奇怪。我们不知道这是怎么回事。”

这一引人入胜的线索的核心是一种小鼠品系，这些作者通过基因工程使得这些小鼠的Mrgprb4触觉敏感细胞在蓝光照射下会放电。这些类型的触摸细胞以前没有与任何特定的社会行为联系起来，但是当Elias博士和Foster通过向这些小鼠照射蓝光来激活这些细胞时，他们两人几乎不敢相信他们看到的背屈反应。

这种行为的高速视频数据是明确无误的。后来，由当时的研究生Melanie Schaffler领导的研究小组观察到这些相同的小鼠自愿前往研究室中的同一地点，而这些动物之前在那里接受蓝光照射。这是一个迹象，表明这些动物将背部Mrgprb4感觉细胞的放电体验视为奖励。Abdus-Saboor博士说，“这是第一个记录在案的例子，表明一种特定的行为可能由这些Mrgprb4神经元产生或支持。”

虽然这种背屈行为很吸引人，并指出了这些细胞在检测性接触方面的潜在作用，但是这些作者需要直接证据证明它们在自然的社会接触中介导接触。但是COVID-19大流行病的出现减缓了研究的步伐。推进研究变得如此困难，以至于到2020年中期，他们考虑完全放弃该项目。

然而，在第11个小时，Elias博士与当时在宾夕法尼亚大学实验室的技术员Isabella Succi合作，进行了一项关键的实验。利用遗传技术，他们清除了这些Mrgprb4细胞。这使得他们能够观察到触摸回路中没有这些细胞是否会影响这些小鼠对触觉刺激的性反应。

Elias博士说，“性接受能力急剧下降。我们随后确定这些细胞对自然接触中的社会接触很重要。”

尽管这一结果很清晰，但室这些新数据导致了一个引人注目但令人生畏的研究问题：这些外周细胞如何通过脊髓连接到下游的神经回路，然后更集中地进入大脑？

Abdus-Saboor博士指出，要回答这个问题，需要在实验室的工作范围之外的技术，也就是外围神经系统。为此，Elias博士表达了对实验室采用纤维测光技术的渴望，这种技术将使他们能够看到大脑中的奖励神经元在愉快的刺激下“亮起”。在接下来的几个月里，在Succi的重要帮助下，Elias博士能够证实激活Mrgprb4细胞确实会导致伏隔核（nucleus accumbens）中的神经元放电，而伏隔核是大脑中已知的奖励中枢之一。

但一个关键问题仍然存在：这一信号是如何从皮肤到达大脑的？

2020年，当这个不断壮大的研究团队开始进行这项多方面的研究时，一项由哈佛大学领导的研究报告了愉悦性触摸难题的一个重要部分（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2860-1）。在他们对与触摸有关的脊髓细胞（称为GPR83细胞）的研究中，他们在两个方向上追踪了神经元之间的联系：从中央到脑干，从外围到同一类Mrgprb4细胞，Abdus-Saboor博士的团队已证实这些细胞可以检测和传递奖励性的触摸刺激。

Abdus-Saboor博士说，“这让我们了解到，这些GPR83神经元很可能是连接皮肤和大脑的通道。”

通过与罗格斯大学Victoria Abraira博士的实验室合作进行额外的实验，该研究团队成功地进一步跟踪了皮肤到大脑的触摸回路，而且比以前取得的成果更加详细。一个重要的发现是，哈佛大学领导的那项研究中探究的脑干神经元与大脑中更深层的位置---腹侧被盖区（ventral tegmental area）以及伏隔核---相连接。这是观察到的一个关键联系，因为这两个大脑区域已经被认为与奖励和快乐的体验有关。

Abdus-Saboor博士指出，人有感觉皮肤细胞，称为C-触觉传入神经（C-tactile afferent），它们与小鼠的Mrgprb4细胞有一些相似之处。人类也有脊髓和大脑神经元，与Abdus-Saboor博士团队和神经科学家们一直在发现的触摸回路相对应。Elias博士说，这些相似之处为潜在的生物医学应用开辟了道路。例如，有可能开发出治疗压力、焦虑或抑郁的外周靶向技术---无论是通过触摸疗法，还是直接施加于皮肤的新型药物。

Abdus-Saboor博士补充说，“许多自闭症患者的一个主要症状是他们不喜欢被触摸。这就提出了一个问题：我们所确定的途径是否可以被改变，以便人们能够从应该是奖励性的而不是厌恶性的触摸中受益。”

Elias博士说，“COVID-19大流行病使我们都敏锐地意识到，缺乏社会和身体接触会有多大的破坏性。我想到了养老院里那些无法与访客进行典型接触的老人的精神衰退。我想到父母和他们的新生儿和幼儿之间的身体接触对于正确的认知和社交发展是多么必要。我们还不了解这些类型的接触是如何传递其好处的，无论是急性愉悦还是促进长期的精神健康。这就是为什么这项新的研究是如此重要。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Leah J. Elias et al. Touch neurons underlying dopaminergic pleasurable touch and sexual receptivity. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.034.