Nature子刊揭示：青少年时期睡眠不足，或将引发成年后社恐！

来源：生物探索 2022-06-22 09:39

睡眠障碍经常发生在自闭症等神经发育障碍中，但有关睡眠在发育中作用的研究还较为缺乏，发育性睡眠缺陷与成年后行为后果之间的因果关系仍然难以捉摸。

睡眠障碍经常发生在自闭症等神经发育障碍中，但有关睡眠在发育中作用的研究还较为缺乏，发育性睡眠缺陷与成年后行为后果之间的因果关系仍然难以捉摸。

近日，美国斯坦福大学研究人员在Nature Neuroscience上发表了一项题为“Adolescent sleep shapes social novelty preference in mice”的研究，结果表明，在幼鼠时期睡眠中断（Sleep disruption，SD），会导致成年后出现社交障碍，增加幼鼠时期的睡眠能够显著改善其成年之后的社交行为障碍（图1）。

图1 研究成果（图源：Nature Neuroscience）

既往实验表明，在幼年动物中，睡眠从功能和结构上调节突触可塑性，并可能在神经回路的发育线路中发挥重要作用。然而，这种突触功能是否以及如何有助于整个回路的发育形成，并进一步引起长期的行为影响，仍然是个未知数。在本实验中，研究人员探究了发育性睡眠干扰对小鼠的影响，重点研究了睡眠与社交能力和社会新颖性偏好的关系。

■ 幼鼠时期SD会损害成年后的社会新颖性偏好

睡眠结构显示出明显的发展轨迹。从婴儿期到青春期到成年，总睡眠时间在不断减少，与成人睡眠相比，发育期间睡眠的脑电含有更多有利于记忆和认知的成分。

在青少年期至成年期的发育过程中，社交能力逐步增强并趋于稳定。研究人员对幼鼠时期的SD是否会影响成年后的社交行为进行了研究。本研究为了扰乱幼鼠的睡眠，使用了一个自动睡眠剥夺系统，它向设备（图2）供随机的推力，并防止幼鼠睡觉。

研究发现，对处于青少年时期的小鼠（出生后35-42天）进行连续5天、每天4小时的睡眠剥夺，导致其在成年之后的社交行为测试中，不再表现出对于陌生小鼠的偏好，即该小鼠丧失了社会新颖性偏好。

幼鼠时期SD的影响是长期的，当使用一组新的刺激小鼠，在初始测试4周后重新测试小鼠的社交行为时，社会新颖性偏好仍然受到损害（图2）。而在成年期之后进行睡眠干扰则不能引起类似的社交行为的改变，说明这是幼鼠时期特有的睡眠功能。

图2 青少年睡眠障碍诱发成人社交行为障碍（图源：Nature Neuroscience）

■ 幼鼠时期SD改变了腹侧被盖区多巴胺能神经元的激活和释放模式

接下来的实验发现，在小鼠发育时期进行睡眠干扰，会影响中脑腹侧被盖区（Ventral ttegmental area，VTA）的神经元响应和伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）区域内多巴胺（Dopamine，DA）的释放，揭示了幼鼠时期SD可能影响了发育过程中DA能神经元的布线和精确化过程，导致其成年后的DA系统无法对新出现的社会性刺激做出及时响应（图3）。

研究人员进一步利用化学遗传学手段验证，结果发现，在正常睡眠的小鼠中人为兴奋VTA神经元，会模拟睡眠干扰的效果，导致成年后社交行为中新颖性偏好的丧失；而如果在睡眠干扰的同时抑制VTA神经元，则使睡眠干扰的小鼠发展出正常的社会新颖性偏好行为。

图3 青少年睡眠障碍改变了NAc中的多巴胺的释放以应对社交刺激（图源：Nature Neuroscience）

■ 睡眠不足导致的社交障碍可改善

研究表明，针对社交能力有缺陷的小鼠，改善其非快眼动（Non-rapid eye movement，NREM）睡眠或直接减少青少年关键期腹侧被盖区活动可以改善社交障碍并恢复正常的社交活动。

研究人员使用了一个小鼠模型，将Shank3 InsG3680基因嵌入小鼠DNA中，这些突变小鼠在社交行为方面表现出强烈的缺陷，特别是在社会新颖性偏好方面。接下来，研究者们试图纠正InsG3680小鼠的青少年时期睡眠缺陷，每天给青少年时期的InsG3680+/+小鼠注射氟吡啶，是一种选择性的钾通道开放剂，也是一种NMDA受体拮抗剂和GABAA受体调节剂，能显著增加NREM睡眠，达到与野生型小鼠相当的水平。

当在出生后56天对这些缺陷小鼠的社交行为进行分析时，注射氟吡啶小鼠表现出和正常小鼠差不多的社会新颖性偏好（图4）。

图4 青少年NREM睡眠的恢复挽救了Shank3 InsG3680+/+小鼠的社会交往缺陷（图源：Nature Neuroscience）

总之，此研究揭示了睡眠在青少年时期大脑发育过程中一项全新的功能及其环路机制，阐述了睡眠和多巴胺能活动在社交行为的发展中起着关键作用。

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