Nature：新研究可实时观察癌症如何进化

2021年7月13日讯/生物谷BIOON/---从变形虫到斑马，所有生物都在进化。它们随着时间的推移而变化：来自环境的压力导致具有某些特征的个体在群体中变得更加普遍，而具有其他特征的个体则变得不那么普遍。癌症也不例外。在一个不断增长的肿瘤中，具有最佳资源竞争能力和抵御环境压力的癌细胞将在频率上占据主导地位。这是在微观上的“适者生存”。

但是，任何特定个体对环境的适应程度并不是一成不变的；当环境发生变化时，它也会改变。在充满化疗药物的环境中表现最好的癌细胞，有可能与在没有这些药物的环境中茁壮成长的癌细胞不同。因此，预测肿瘤将如何随着时间的推移而进化，特别是对治疗的反应，对科学家来说是一个重大挑战。

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员指出，有朝一日可能会做出这样的预测。他们发现一种利用描述种群如何随时间变化的群体遗传学原理建立的机器学习方法，可准确预测人类乳腺癌肿瘤将如何进化。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Clonal fitness inferred from time-series modelling of single-cell cancer genomes”。论文通讯作者为纪念斯隆-凯特琳癌症中心计算生物学家Sohrab Shah博士和英属哥伦比亚大学乳腺癌研究员Samuel Aparicio博士。

Shah博士说，“进化的群体遗传学模型与癌症非常匹配，但由于一些实际原因，将这些模型应用于真实的人类癌症的进化一直是一个挑战。在这项研究中，我们表明有可能克服其中的一些障碍。”

最终，该方法可能提供一种手段来预测患者的肿瘤是否可能停止对某一特定治疗作出反应，并鉴定可能导致癌症复发的细胞。这可能意味着在最佳时间提供高度定制的治疗，从而为癌症患者带来更好的临床结果。

三方面的创新

三个独立的创新结合在一起，使这些发现成为可能。首先是使用称为患者异种移植的现实癌症模型，即从患者身上切除并移植到小鼠身上的人类癌症。这些作者在长达三年的时间内反复分析这些肿瘤模型，以便探索基于铂金的化疗药物治疗和治疗停止的影响。Shah博士说，“从历史上看，该领域一直专注于从单一快照中了解癌症的进化史。该方法本质上是容易出错的。通过在一段时间内拍摄许多快照，我们可以获得更清晰的图像。”

第二个关键创新是使用单细胞测序技术，从而同时记录肿瘤中数千个癌细胞的基因构成。之前开发的一种平台使这些作者能够以高效和自动化的方式进行这些操作。

最后一个创新是一种称为fitClone的机器学习工具，它是与英属哥伦比亚大学统计学教授Alexandre Bouchard-Côté合作开发的，它将群体遗传学的数学知识应用于肿瘤中的癌细胞。这种机器学习工具中的方程式描述了在一个群体中具有不同适应度能力的个体的某些起始频率下，该群体将如何进化。

对克隆特异性适应度进行定量建模的实验设计概述，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03648-3。

有了这些创新，这些作者就能够构建一种关于单个细胞及其后代（或者说克隆）将如何表现的模型。当这些作者进行实验来测量进化时，他们发现这些数据和他们的模型之间有密切的一致性。

Shah博士说，“这种模型的优点是它可以向前运行，预测哪些克隆有可能扩大，哪些克隆有可能被淘汰。”换句话说，癌症将如何进化是可以预测的。

未来的基础

这些作者研究了特定类型的称为拷贝数变化的遗传变化。这些遗传变化是癌细胞中特定DNA片段数量的差异。到目前为止，这类变化的意义还不清楚，人们对它们在癌症进展中的重要性也有疑问。

Shah博士说，“我们的结果显示，拷贝数的变化对适应度有可测量的影响。”比如，他们发现，在他们的小鼠模型中，用铂金化疗治疗肿瘤导致最终出现耐药的肿瘤细胞--类似于在接受治疗的患者身上发生的情况。这些耐药的肿瘤细胞具有明显的拷贝数差异。

这些作者想知道：如果他们停止治疗，肿瘤会发生什么？结果发现在有化疗药物的情况下接管肿瘤的细胞在化疗药物被取消后下降或消失了；耐药性细胞被最初的药物敏感性细胞击败。这种行为表明，耐药性是有进化成本的。换句话说，有利于抵抗药物的特征不一定是在没有这些药物的环境中茁壮成长的最佳特征。

Shah博士说，最终的目标是有一天能够在血液样本上使用这种方法来识别一个人的肿瘤中的特定克隆，预测它们如何可能进化，并相应地调整药物。

Shah博士说，“这项研究是一个重要的概念性进展。它表明，癌细胞的适应轨迹是可预测和可重复的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

SohrabSalehi et al. Clonal fitness inferred from time-series modelling of single-cell cancer genomes. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03648-3.