Dev Cell：利用构建的一个大型舌癌类器官文库，揭示舌癌化疗耐药性的秘密

口腔癌是一种在全球日益流行的疾病，每年新诊断病例超过30万例。在口腔癌中，舌癌（tongue cancer）是最常见的类型，通常预后较差。

手术结合放化疗是治疗高危舌癌病例的主要方法之一。然而，鉴于肿瘤可由少数存活的癌细胞重建，舌癌的复发率很高。一些存活的癌细胞被称为微小残留病（minimal residual disease, MRD）。

了解MRD形成的机制对于改善舌癌和许多其他形式的癌症的治疗结果至关重要。为了进行研究，科学家们通常依赖癌细胞系作为临床前模型，毕竟这些模型是测试药物和分析基因和蛋白作用的方便工具。然而，癌细胞系很难从原发性癌症组织中建立，并且不能准确反映癌症特征。这使得比较患者之间的肿瘤特征具有挑战性。

在此背景下，日本东京科学研究所Toshiaki Ohteki教授领导的一个研究小组采用了一种不同的方法来阐明舌癌中的MRD。相关研究结果近期发表在Developmental Cell期刊上，论文标题为“Comparative analysis of tongue cancer organoids among patients identifies the heritable nature of minimal residual disease”。

他们没有试图建立癌细胞系，而是从28名不同年龄和疾病阶段的未经治疗的舌癌患者中获取组织样本，建立了一个大型的舌癌类器官（tongue cancer organoids, TCO）文库。他们使用这些舌癌类器官进行全面分析和比较分析，如功能、遗传/表观遗传、组织病理学表征和药物敏感性测试。正如他们在这篇论文中所解释的那样，他们试图让这个文库准确地代表舌癌中存在的患者与患者之间的多样性，并利用它来确定有前景的治疗途径。

他们的实验揭示了对化疗耐药性（MRD形成）机制的新见解。通过用化疗中的关键药物顺铂处理舌癌类器官，他们发现，化疗耐药的舌癌类器官表现出类似于胚胎滞育（embryonic diapause）的休眠状态，其中胚胎滞育是胚胎发育过程中有时会出现的暂时停顿。

更深入地研究，Ohteki及其团队发现，化疗耐药的舌癌类器官依赖于自噬和胆固醇生物合成途径的激活才能生存。

Ohteki说，“用特定的抑制剂抑制这些途径，将化疗耐药的舌癌类器官转化为化疗敏感的舌癌类器官。相反，用适当的抑制剂激活自噬，会使化疗敏感的舌癌类器官产生化疗耐药性。”

“鉴于对我们独特的舌癌类器官文库的比较分析提供了对MRD形成的分子基础的见解，这种文库可能为发现化疗耐药的舌癌细胞的有效药物靶点和生物标志物提供重要资源，从而有助于个性化疗法的开发。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Miwako Sase et al. Comparative analysis of tongue cancer organoids among patients identifies the heritable nature of minimal residual disease. Developmental Cell, 2024, doi:10.1016/j.devcel.2024.10.007.