《细胞》：给T细胞充能！科学家开发给T细胞输送线粒体的方法，“满电”T细胞抗肿瘤免疫能力更强、更不易耗竭

《自然·纳米技术》发表的一篇论文发现，癌细胞竟然会通过细胞间的纳米管“偷走”免疫细胞的线粒体，一手加强自己、一手削弱免疫。

右一为转移中的线粒体

这手儿可太狠了，癌细胞空手套白狼，生意做得无本万利，外国学者都在评论里打下四个中文大字儿——“釜底抽薪”！

感慨癌细胞狠辣之余，咱们也得为T细胞发声，就没有人，能够救救T细胞吗？

3年后的今天，同一科研团队在《细胞》杂志发文，研究者们发现，骨髓基质细胞（BMSC）可以与CD8⁺T细胞建立纳米管连接，为T细胞输送线粒体。

获得了外援线粒体超级充能（supercharging）的T细胞，能源大足、精神大振，在肿瘤微环境中表现出了更稳定的增殖特性和浸润效率，也更不容易耗竭。研究者认为，这一充能思路可以为强化CAR-T等细胞疗法提供新的方案。

不知道这次有没有老外秀中文，我看这招可以叫做“师夷长技以制夷”！

论文题图

肿瘤之难对付，很多时候来自严苛的肿瘤微环境。对T细胞等免疫细胞来说，肿瘤微环境可真不是个适合生存的地方，有各种不利因素会造成线粒体受损、并导致T细胞耗竭。而线粒体本身也比较脆弱，线粒体DNA相较核DNA更容易积累损伤，其功能也更容易受到年龄和各种治疗因素的影响。

缺乏了关键的能量工厂线粒体，也怪不得T细胞干不好活儿。

那么我们是否有方法可以给T细胞重新充能呢？谁又能当好这个超级充电桩？

研究者想到的是骨髓基质细胞（BMSC）。以前就有研究发现，BMSC能够调节T细胞功能和分化，研究者猜想，从二者的相互作用中，我们或许可以找到一些端倪。

研究者将人或小鼠的BMSC和匹配的CD8⁺T细胞共培养24小时后，固定细胞用场发射扫描电子显微镜（FESEM）检查。对的，2021年的研究他们也是用的这个超级高清的显微镜。

显微镜下，研究者们观察到，BMSC和T细胞之间果然存在复杂的纳米管桥接结构，平均每个细胞都有1个。考虑到固定细胞时对超细结构的破坏，研究者认为实际的纳米管数量应该更多。

有趣的是，纳米管的平均宽度仅有不足1μm（小鼠）和2μm（人类），但在其中可以观察到部分膨大的结构，好像有什么东西裹在里面。

纳米管中可观察到膨大的结构

使用荧光蛋白标记线粒体，果然，这段膨大部分裹的就是正从BMSC运往T细胞的线粒体。

获得能量补给的T细胞显然变得更强了。

研究者首先检测了T细胞的有氧呼吸水平，发现获得线粒体补给后，T细胞的代谢能力变得更强了，代谢活性显著增加。

这显著增加了CD8⁺T细胞的抗肿瘤免疫能力。研究者将T细胞转移到黑色素瘤B16荷瘤小鼠体内，发现充过能的T细胞（Mito细胞）具有更强的抗肿瘤效应，小鼠的生存期显著延长。

Mito细胞有更强的抗肿瘤作用

Mito细胞也更不容易被肿瘤微环境打败，在转移7天后，Mito细胞仍然能够保持较高的代谢优势，代谢特征没有显著改变。

在转移完成1个月后，研究者分析了Mito细胞扩增的子代细胞，发现来自BMSC的线粒体可以通过重复分裂传递给子代，而且子代细胞的线粒体含量仍旧保持着较高的水平，说明这一超级充能策略有效期还挺长的。

什么叫充电五分钟，通话一小时啊。

最后，研究者在CD19-CAR-T细胞中测试了超级充能的效果。从图中可以看出，在针对NALM6-GL白血病细胞的全6轮测试中，Mito细胞直到最后一轮都保持着强大的杀伤力，而没充电的T细胞（Mito-）第三轮开始就有点不行了。

在荷瘤小鼠中进行的实验也观察到了类似的结果。

超级充能T细胞针对NALM6-GL白血病细胞的杀伤力测试

实验中，研究者们采用的充电方法是将T细胞与BMSC共培养。研究者们发现，要有效地转移线粒体，需要供体受体细胞都表达一种细胞骨架蛋白Talin2，或许这能够帮助研究者们设计出更有靶向性、更高效率的充电方案。