JAMA重磅：迄今最大规模研究发现，生育不影响携带BRCA突变乳腺癌患者的无病生存和胎儿的结局

2020年底，当世界卫生组织国际癌症研究机构宣布乳腺癌超越肺癌，成为全球第一大癌种的时候[1]，我非常吃惊。

众所周知，男性和女性都会患肺癌，虽然65%的肺癌患者是男性，但仍有35%的肺癌患者是女性[1]；而乳腺癌患者几乎全是女性！在这些数据的基础上，再回过头来看乳腺癌超越肺癌，应该没人不感到震惊。

虽然在我国乳腺癌没有超越肺癌，但是乳腺癌仍是女性群体中发病率最高的癌症[2]，年轻的乳腺癌患者越来越多。前不久，中国疾控中心发布的最新数据表明，对于20-39岁的女性而言，乳腺癌是最大的癌症相关死因[3]。

对于年轻的乳腺癌患者而言，生育是否会影响个人和胎儿健康，是一个日渐受到关注的问题。近日，由意大利热那亚大学Matteo Lambertini领衔的全球58个研究机构组成的研究团队，在顶级医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了一项重磅研究成果[4]。

他们基于4732名携带BRCA突变的乳腺癌患者的随访数据，发现每5名年轻的BRCA携带者中就有1人在确诊乳腺癌后的10年内怀孕。更重要的是，怀孕不影响携带BRCA突变乳腺癌患者的无病生存（DFS），甚至会提高乳腺癌特异性生存和总生存，且不影响胎儿的结局。

这项迄今最大规模的研究成果，对于那些确诊乳腺癌后有意怀孕的年轻BRCA携带者有指导意义。

论文首页截图

实际上，已经有不少研究表明乳腺癌治疗结束后怀孕是安全的[5]。然而，对于约占乳腺癌病例12%的BRCA1/2胚系致病突变乳腺癌患者而言，生育的问题就变得复杂起来。

她们不仅需要担心自身的健康问题，还会担心BRCA突变遗传给后代问题，以及BRCA突变对生育功能的影响等问题。目前探索携带BRCA突变乳腺癌患者生育问题的研究非常少，亟需大规模的研究。

为了解决年轻患者关注的这个问题，Lambertini领衔的研究团队分析了全球78个中心的4732例患者的数据。这些患者在2000年-2020年确诊为乳腺癌、年龄在40岁以下（中位确诊年龄35岁）、携带致病性BRCA1和/或BRCA2基因变异。随访时间在4.5-12.6年间，中位数为7.8年。

总体而言，在纳入的患者中，有659人在确诊乳腺癌后至少怀孕一次，有121名患者（20.8%）是通过辅助生殖技术怀孕。与未怀孕的乳腺癌患者相比，怀孕患者确诊乳腺癌时更年轻，更有可能携带BRCA1致病变异，临床特征为淋巴结阴性和激素受体阴性，接受了保乳手术；如果确诊为激素受体阳性乳腺癌，她们接受卵巢抑制治疗的时间也更短。

从数据上看，10年的累计怀孕率为22%，激素受体阳性和激素受体阴性乳腺癌患者的10年累计怀孕率分别为18%和26%。

累计怀孕率

所有怀孕患者的受孕年龄中位数为34.7岁，从乳腺癌确诊到受孕的中位时间为3.5年，其中27.8%的妊娠发生在5年之后。激素受体阳性乳腺癌患者的这一间隔时间为4.3年（39.8%的妊娠发生在5年之后），明显长于激素受体阴性患者的3.2年（22.0%的妊娠发生在5年之后）。

在659名怀孕的患者中，有45人（6.9%）和63人（9.7%）人工流产或流产。在517名完成妊娠的患者（79.7%）中，406名患者（91.0%）足月分娩，54人（10.4%）怀的是双胞胎。在已知妊娠并发症信息的470名新生儿中，有4名（0.9%）记录有先天性畸形。

妊娠的基本情况及新生儿结局

从无病生存（DFS）来看，在整个研究期间，共发生1683例事件。总的来看，妊娠不影响DFS。

从各亚组数据来看，BRCA基因型、激素受体状态和内分泌治疗的使用情况与DFS之间存在显著相关性。

具体来说，与没有怀孕的同类型患者相比，携带BRCA1的怀孕者DFS事件降低，而携带BRCA2或者BRCA1和BRCA2，与怀孕者DFS事件增加有关；激素受体阴性，与怀孕者DFS事件降低有关，而激素受体阳性，与怀孕者DFS事件增加有关；不使用内分泌治疗，与怀孕者DFS事件降低有关，而使用内分泌治疗，与怀孕者DFS事件增加有关。

不同亚组DFS的情况

从次要研究终点来看，怀孕与乳腺癌特异性死亡率降低相关（HR=0.6，P=0.009），还与全因死亡率降低相关（调整HR=0.58，P=0.005）。

总的来说，Lambertini团队的这项迄今最大规模的研究表明，22%的年轻BRCA携带者在确诊乳腺癌后的10年内怀孕，而且怀孕与不良的母体预后或胎儿结局无关。

不难看出，这一研究结果对于携带BRCA突变、且有生育计划的乳腺癌患者而言是个好消息。更重要的是，这个研究的亚组数据还可以提供更多的咨询信息，或能帮助患者更好地应对生育问题。

参考文献：

[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

[2].Chen W, Xia C, Zheng R, et al. Disparities by province, age, and sex in site-specific cancer burden attributable to 23 potentially modifiable risk factors in China: a comparative risk assessment. Lancet Glob Health. 2019;7(2):e257-e269. doi:10.1016/S2214-109X(18)30488-1

[3].Qi J, Li M, Wang L, et al. National and subnational trends in cancer burden in China, 2005-20: an analysis of national mortality surveillance data. Lancet Public Health. 2023;8(12):e943-e955. doi:10.1016/S2468-2667(23)00211-6

[4].Lambertini M, Blondeaux E, Agostinetto E, et al. Pregnancy After Breast Cancer in Young BRCA Carriers: An International Hospital-Based Cohort Study. JAMA. doi:10.1001/jama.2023.25463

[5].Lambertini M, Blondeaux E, Bruzzone M, et al. Pregnancy After Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2021;39(29):3293-3305. doi:10.1200/JCO.21.00535