Nat Immunol：揭示免疫系统对抗白色念珠菌感染的新策略

在所有生活在人体内的真菌中，最臭名昭著的可能是称为白色念珠菌（Candida albicans）的酵母。这种与面包酵母存在亲缘关系的酵母因导致各种类型的鹅口疮而臭名昭著，这可能是一个大麻烦，但它也可能导致侵入性感染，有时可能证明是致命的。

在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员发现了免疫系统在对抗白色念珠菌感染时采用的一种先前未知的防御机制。相关研究结果在2022年7月的Nature Immunology期刊上，论文标题为“Extrathymic expression of Aire controls the induction of effective TH17 cell-mediated immune response to Candida albicans”。

白色念珠菌在大多数健康人的身体中存在于较低的水平，构成了人体微生物组---和平地驻留在我们的肠道中和皮肤上的多样化的微生物---的一部分。在正常情况下，白色念珠菌受到免疫系统的控制，但它偶尔也会过度生长，侵入口腔、阴道、皮肤或身体其他部位的内壁。在严重的情况下，它可以扩散到血液中，并从那里扩散到肾脏。当一个人的免疫系统被削弱（比如由于艾滋病或服用癌症化疗药物或类固醇之类的免疫抑制药物）时，就可能发生这种威胁生命的感染。消灭了人体微生物组中的许多有益细菌的抗生素也可以通过为这种酵母提供相对于其他微生物的不公平优势而导致局部或侵入性白色念珠菌爆发。这就是为什么女性在服用抗生素后有时会出现阴道酵母菌感染。

在此之前，在保护身体免受白色念珠菌侵害方面功劳最大的免疫细胞是一类较小的圆形的称为TH17的T细胞。当这种防御失败时，这些细胞也难逃其咎。

在这项新的研究中，这些作者发现如果没有一个完全不同的特遣队---一种表达Aire基因的称为3型先天淋巴细胞（type-3 innate lymphoid cell, ILC3）的罕见淋巴细胞亚群---提供关键的早期支持，就不能产生能够对抗白色念珠菌的强大的TH17细胞突击队。

ILC3和TH17属于免疫系统的两个不同分支，它们就像徒步巡逻队和特种部队一样，联手对付一个共同的敌人。表达的ILC3（下称Aire-ILC3）是更古老的先天免疫系统的一部分，一旦遇到威胁---这项研究中是白色念珠菌感染---就会立即行动起来。TH17属于免疫系统较新的适应性分支，它需要几天甚至几周的时间来做出反应，但它发起的攻击比先天免疫系统更有针对性和效力。

这些作者发现，一旦白色念珠菌开始感染组织，Aire-ILC3就会吞噬整个白色念珠菌，把它们切成碎片，并在其表面展示一些白色念珠菌碎片。这就是这些碎片被展示给TH17的方式，其中的一些TH17通常在淋巴结中待命，准备迎接感染警报。这种展示方式指示TH17细胞开始迅速分裂，数量从几个孤独的突击队飙升到几百甚至几千个白色念珠菌特异性战士，能够在感染部位摧毁白色念珠菌。

图片来自Nature Immunology, 2022, doi:10.1038/s41590-022-01247-6.。

论文通讯作者、魏茨曼科学研究所的Jakub Abramson教授说，“我们确定了一种以前未被认识的免疫系统武器，它对于协调针对真菌感染的有效反应是必不可少的。”

Abramson对白色念珠菌产生了兴趣，因为它通常会导致由Aire基因缺陷引起的罕见的自身免疫综合症患者出现严重的慢性感染。Abramson实验室对这个基因进行了广泛的研究，帮助阐明了它在预防自身免疫性疾病方面的作用。以前的研究已表明，胸腺中表达Aire的细胞指示发育中的T细胞不要攻击自身组织。当Aire出现缺陷时，T细胞无法接收到正确的指令，从而导致广泛的自身免疫反应，对身体多个器官造成破坏。但仍有一个难题：为什么Aire缺陷的患者患有毁灭性的自身免疫综合征，同时也会出现慢性白色念珠菌感染？

在试图完成这个Aire谜题时，这些作者发现，在胸腺之外，Aire也在淋巴结的一个较小的ILC3亚群中表达。他们随后对两组小鼠进行了基因改造：一组在胸腺中缺乏Aire，另一组在淋巴结的ILC3中缺乏它。第一组小鼠出现了自身免疫，但能够成功抵御白色念珠菌。相比之下，第二组中那些在ILC3中缺乏Aire的小鼠没有出现自身免疫，但无法产生大量的白色念珠菌特异性TH17细胞。因此，它们未能有效地消除白色念珠菌感染。换句话说，如果没有表达Aire的ILC3，那么就无法产生足够数量的抵抗白色念珠菌感染所需的TH17细胞。

论文第一作者、Abramson实验室博士后研究员Jan Dobeš博士解释道，“我们发现了Aire具有一种全新的作用，一种它在淋巴结中发挥的作用---开启了一种增加对抗白色念珠菌的T细胞数量的机制。”

这些发现开辟了新的研究方向，在未来可能有助于开发出治疗严重白色念珠菌感染的新方法，也可能是治疗其他真菌感染的方法。例如，这种新发现的机制可能有助于产生大量对抗白色念珠菌的T细胞，用于细胞治疗。而且，如果有一天科学家们确定了Aire-ILC3促进T细胞增殖的信号，这些信号本身就可能为新疗法提供基础。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jan Dobeš et al. Extrathymic expression of Aire controls the induction of effective TH17 cell-mediated immune response to Candida albicans. Nature Immunology, 2022, doi:10.1038/s41590-022-01247-6.