Gut：科学家有望揭示诱发人类肛周克罗恩病的病因

肛周克罗恩病（PCD，Perianal Crohn’s disease）通常会在高达40%的克罗恩病患者机体中发生，且与生活质量较差、疗法反应有限和病因不明有关。近日，一篇发表在国际杂志Gut上题为“A genetic coding variant in complement factor B (CFB) is associated with increased risk for perianal Crohn's disease and leads to impaired CFB cleavage and phagocytosis”的研究报告中，来自洛杉矶西达赛奈医疗中心等机构的科学家们通过研究识别出了一种会增加个体患肛周克罗恩病风险的遗传突变。这种遗传突变所产生的DNA变化会导致蛋白质功能的丧失，这反过来就会改变机体识别和应对细菌的方式，从而使机体无法有效应对感染。

医学博士Dermot McGovern说道，肛周克罗恩病是一种非常悲惨的状况，目前的疗法并不能很好地治疗该疾病，因此本文研究就解决了一个非常重要尚未被满足的医疗需求领域；通过深入理解诱发该病背后的原因，研究人员就有望开发出针对这种慢性炎性状况患者的新型疗法，目前大多数的患者需要进行手术且通常需要进行多次手术。肛周克罗恩病是一种克罗恩病的并发症，这种并发症会引发肛周皮肤及肛周其它结构的炎症和溃疡，严重影响患者的生活质量。

目前研究者在识别与患肛周克罗恩病风险相关的遗传突变上变得非常成功，但本文中，研究人员非常关注的是患者克罗恩病的非常复杂和严重的表现；为了发现与这种严重表现有直接关联的遗传突变，研究人员分析了来自三个独立的克罗恩病患者队列的遗传数据，这些群体包括西达赛奈医疗中心研究队列、从20多个国家招募的国际遗传学队列、以及从全美7个学术研究中心招募的研究队列；这三个小组共4000名肛周克罗恩病患者以及超过1.1万名未出现这种并发症的克罗恩病患者。研究人员对这些队列进行比较来观察是否他们能检测到特殊的遗传位点，即与患肛周克罗恩病相关的基因组区域，随后研究人员识别出了10个新的遗传位点和14个炎性肠病位点或与机体患肛周克罗恩病并发症直接相关。

图片来源：https://gut.bmj.com/content/early/2023/04/05/gutjnl-2023-329689

研究者指出，在功能性特征分析过程中，研究人员重点对特定基因的单一改变（SNP）进行研究，其与肛周克罗恩病发生有关，这种遗传突变会影响名为名为补体因子B（CFB，Complement Factor B）的蛋白，从而就会导致对抵御感染非常重要的蛋白质功能的丧失，这或许就是为何携带该遗传改变的患者更有可能患上这种疾病的原因。随后研究人员进行了多项分析来确认CFB确实存在功能丧失，而这在机体内会产生巨大的影响。

在机体携带这种导致无功能蛋白质的突变的情况下，机体就不会获得正常的信号级联反应，而且也并不会识别出细菌是无害的，因此这些细菌并不会被消除；因此，对于患肛周克罗恩病的患者而言，其机体就会存在一些从直肠到皮肤区域所形成的连接，而在这些连接通道中则存在并没有被消除的细菌；研究者Michelsen还指出，本文研究揭示了替代补体通路和CFB在机体患肛周克罗恩病中的重要角色，而靶向作用这种替代补体通路或许能作为一种新型的治疗方法来治疗这种疾病，同时这种遗传突变或许也与其它疾病的发生直接相关，这些遗传突变往往容易导致一种以上的疾病，而研究者相信这一研究发现或许对其它疾病（并不仅仅是克罗恩病）有着潜在的影响。

目前研究人员正在通过研究来识别出与肛周克罗恩病和其它炎性肠病领域未满足的医疗需求区域相关的其它基因突变的功能。综上，本文研究结果表明，与肛周克罗恩病相关CFB的rs4151651是一种功能缺失的突变，其或许会损伤自身的裂解、替代补体途径的激活以及病原体的吞噬，从而就能将替代不提途径牵扯到CFB和肛周克罗恩病的发病原因中。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Marzieh Akhlaghpour,Talin Haritunians,Shyam K More，et al. A genetic coding variant in complement factor B (CFB) is associated with increased risk for perianal Crohn's disease and leads to impaired CFB cleavage and phagocytosis., Gut (2023). DOI:10.1136/gutjnl-2023-329689