Cell：治疗自身免疫疾病的新希望！调节细胞内的“酸碱平衡”

试想一下，如果治疗复杂的自身免疫疾病就像调节一杯柠檬水的酸度一样简单，那该有多神奇？听起来像是科幻小说的情节，但最新的研究发现这或许真的有可能。

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“ArfGAP2 promotes STING proton channel activity, cytokine transit, and autoinflammation”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的科学家们取得了一项突破性的研究发现，揭示了一种可能通过调节细胞内酸碱平衡来治疗自身免疫疾病的新方法，这一发现不仅为罕见病患者带来了希望，也为整个免疫学领域开辟了新的研究方向。

自身免疫疾病是一类复杂的疾病，患者机体的免疫系统错误地攻击自身组织，从而导致慢性炎症和组织损伤；这些疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等，其会严重影响患者的生活质量。在这些疾病中，一种名为STING的蛋白被认为是引发炎症的关键因素，当STING蛋白因基因突变而功能失调时就会导致严重的炎症反应。

其中一种与STING相关的罕见疾病是使婴儿期发病的STING相关血管病（SAVI），这种疾病因STING蛋白突变而引起，其主要影响机体皮肤、肺部和其它重要器官，从而导致严重的炎症。自1980年以来，全球已有超过50例SAVI病例被诊断，但目前的治疗选择非常有限，许多患者在20岁之前就去世了，因此找到一种有效的治疗方法对于这些患者来说至关重要。

STING蛋白的主要功能之一是调节细胞内高尔基体的酸碱度，高尔基体是细胞内负责处理、包装和运输蛋白质和脂质的结构，而细胞因子（一种对免疫系统生长和活动至关重要的蛋白质）也是通过高尔基体运输的。因此高尔基体酸碱度的变化会影响细胞因子的运输，进而影响免疫系统。文章中，研究人员通过基因筛查发现，一种名为ArfGAP2的“辅助”蛋白在调节STING的质子通道活性和高尔基体酸碱度方面起着关键作用。Jonathan Miner博士表示，我们已经知道STING可以调节高尔基体的酸碱度，但具体机制一直不清楚；而通过分析SAVI患者的全基因组，我们发现，ArfGAP2会直接影响STING的功能。

随后，研究人员通过小鼠模型验证了ArfGAP2的治疗潜力；当通过基因编辑删除ArfGAP2时，研究者发现，STING的活性显著降低，同时小鼠模型机体中的炎症和自身免疫活动也大幅减少，这就表明，调节细胞内酸碱度可能成为治疗自身免疫疾病的新途径。

本文研究的意义不仅限于SAVI这种罕见病，STING蛋白还涉及数百种其它疾病，包括某些类型的狼疮和视网膜血管病伴脑白质脑病（RVCL）。研究者表示，本文研究不仅揭示了自身免疫疾病的遗传基础，还为改善数百万人的生活开辟了新的治疗途径。研究人员希望未来能够开发出能够临床应用的疗法，例如通过小分子药物来抑制ArfGAP2的功能；这种药物可能像服用普通药片一样简单为患者提供一种便捷的治疗选择。

这项研究不仅为罕见病患者带来了希望，也为整个免疫学领域提供了新的视角。通过调节细胞内的酸碱平衡，研究人员或许就能找到一种全新的治疗自身免疫疾病的方法，这一发现提醒我们，有时候最复杂的疾病可能有一个相对简单的解决方案。正如Miner博士所说：“令人惊讶的是，细胞内一个微小细胞器的酸碱度竟然能产生如此巨大的影响。未来，随着更多研究的深入，我们或许能够通过调节细胞内的“酸碱平衡”来治疗更多疾病，为患者带来新的希望。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Subhajit Poddar,Samuel D Chauvin,Christopher H Archer，et al. ArfGAP2 promotes STING proton channel activity, cytokine transit, and autoinflammation, Cell (2025). DOI:10.1016/j.cell.2025.01.027.